靶向治療時代血液腫瘤患者侵襲性真菌病診治的挑戰(zhàn)與機遇

1、摘要 摘要靶向治療的應用一方面改善了腫瘤的治療；但另一方面，由于靶向藥物所針對的靶點通常也是生理狀態(tài)下免疫通路或者細胞通路的關鍵成分，從而損害正常免疫功能，導致包括侵襲性真菌?。↖FD）在內(nèi)的感染性并發(fā)癥風險增加。靶向治療的廣泛應用已經(jīng)或正在使對 IFD 風險的認識及防控策略發(fā)生變化。這種變化對于血液科醫(yī)師在新時代對 IFD 的認識與診斷提出了新的挑戰(zhàn)。腫瘤靶向治療是指針對腫瘤發(fā)病機制中涉及的異常分子，設定針對這些特定分子的藥物，選擇性

2、殺傷腫瘤細胞的治療方式 ［ 1 ］。與傳統(tǒng)細胞毒性化療藥物相比，靶向治療提高了抗腫瘤效應的特異性，同時也減少了非特異性的器官毒性。血液腫瘤是最早進入靶向治療領域的，其典型代表是酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase,BTK）抑制劑。靶向Bcr/abl 蛋白的 TKI 和靶向 Bruton 激酶的抑制劑革命性地改變了慢性粒細胞白血病和 B 細胞淋巴腫瘤的治療前景。在過去的幾年

3、間，腫瘤靶向治療藥物快速增長，越來越多的靶向藥物被批準用于臨床，推動抗腫瘤治療領域進入“靶向治療時代”。靶向治療的應用一方面改善了腫瘤的治療；但另一方面，由于靶向藥物所針對的靶點通常也是生理狀態(tài)下免疫通路或者細胞通路的關鍵成分（許多同時也是抗真菌免疫通路中的重要分子，如 BTK 通路、JAK-STAT 通路），從而損害正常免疫功能，導致包括侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease, IFD）在內(nèi)的感染性并發(fā)癥風險增加

4、。靶向治療的廣泛應用已經(jīng)或正在使對 IFD 風險的認識及防控策略發(fā)生變化。對 IFD 危險因素、臨床特點、防治策略等方面都帶來了新的挑戰(zhàn)。因此認識靶向治療對血液腫瘤患者 IFD 診治方面帶來的挑戰(zhàn)具有重要意義。一、靶向治療的應用改變了 一、靶向治療的應用改變了 IFD IFD 特點 特點IFD 是血液腫瘤治療過程中最常見的感染類型之一，對于血液腫瘤患者預后具有重要影響，其主要危險因素及臨床特點與疾病或疾病治療帶來的免疫缺陷有關。在常見的

5、致病性真菌中，念珠菌主要與黏膜屏障破損、粒細胞數(shù)量和功能缺陷有關，曲霉菌主要與吞噬細胞（尤其是中性粒細胞）數(shù)量和/或功能缺陷有關，隱球菌和肺孢子菌主要與 CD4+T 細胞數(shù)量和/或功能缺陷有關。傳統(tǒng)治療模式通常導致粒細胞數(shù)量或功能缺乏、黏膜屏障受損。因此，傳統(tǒng)治療模式下，IFD 好發(fā)于急性髓性白血病、接受強烈化療的骨髓增生異常綜合征、造血干細胞移植受者等人群，而慢性淋巴細胞增殖性腫瘤［如慢性淋巴細胞白血病（CLL）］通常很少發(fā)生 IFD

6、［2］。傳統(tǒng)治療模式下，IFD 主要致病菌為曲霉菌和念珠菌，而隱球菌感染較為少見［3］。相應的，傳統(tǒng)治療模式下 IFD 的主要累積部位為血流（念珠菌）及肺部（曲霉菌）。隨一些疾病本身相關的危險因素；此前靶向治療對于 IFD 影響的評估多為個案報道或者回顧性研究，還缺乏大樣本的研究，總體上臨床數(shù)據(jù)還較為缺乏；且來源于臨床試驗中的數(shù)據(jù)通常是經(jīng)過嚴格篩選的人群，且其主要研究終點主要集中在藥物療效或者嚴重不良事件上，還沒有針對 IFD 作為觀察

7、終點的研究，這也給評估靶向治療真實 IFD 風險帶來困難［12］。（二） （二）IFD IFD 預防時機及療程 預防時機及療程傳統(tǒng)治療模式下，IFD 預防時機通常開始于危險因素的暴露，而預防療程通常取決于危險因素的解除，例如粒細胞缺乏的恢復、免疫抑制劑停用等。然而如前所述，免疫細胞功能評估缺乏可行的手段，靶向治療時代 IFD 預防的療程目前尚未可知。（三） （三）IFD IFD 預防藥物 預防藥物在靶向治療時代，抗真菌治療是否獲益還需要

8、進行相應的臨床研究證實。目前還缺乏對于靶向治療時代特定人群的 IFD 預防相關臨床研究數(shù)據(jù)。此外，由于大多數(shù)靶向藥物都影響細胞色素酶代謝，與抗真菌藥物直接的藥物相互作用需要格外小心，以避免發(fā)生非預期的嚴重不良事件［13］?？傮w上來說，在靶向治療時代如何進行預防還缺乏研究數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗、循證證據(jù)，是臨床醫(yī)師在醫(yī)療實踐中面臨的又一個新挑戰(zhàn)。四、機遇與展望 四、機遇與展望腫瘤靶向治療使得我們既往所熟知的 IFD 相關危險因素、臨床特點都發(fā)生了

9、一些變化，這種變化對于血液科醫(yī)師在新時代對 IFD 的認識與診斷提出了新的挑戰(zhàn)。盡管 IFD 的診治在靶向治療時代面臨上述重要挑戰(zhàn)，我們也應該非常樂觀地看到,如同歷史發(fā)展的潮流一樣，醫(yī)學科學的每一次進步都會伴隨著新的困難出現(xiàn)，對于這些新的困難的認識與探索將有助于我們進一步推進醫(yī)學科學的前進。與此同時，面對這些挑戰(zhàn)，我們需要在 IFD 領域做進一步的研究。從另一方面，這也是我們進一步探索 IFD 的機遇。在靶向治療時代，IFD 可以預期的

10、機遇可能包括但不限于以下幾個方面：（1）目前腫瘤靶向治療藥物眾多，針對不同靶點的靶向藥物對感染風險的影響不同，提示不同的靶點對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的影響不盡相同，目前從臨床報道中得知對于 IFD風險較為突出的藥物主要包括 BTK 抑制劑和 JAK 抑制劑。某些特定靶向藥物增加 IFD 風險的事實提示了宿主抗真菌免疫的新機制，有助于我們更好理解 IFD 的免疫機制。比如有研究顯示 BTK 缺陷可能會導致 IFD 的風險增加，提示 BTK 在 IF

11、D 免疫中發(fā)揮了一定作用［14］。（2）通過對宿主抗真菌免疫以及 IFD 免疫機制的進一步認識，有助于將來開發(fā)針對相關特定機制的免疫或靶向治療手段［15］。比如，目前有研究探索開發(fā)靶向 Dectin-1 的CAR-T 細胞用于治療 IFD［16］。伴隨著靶向治療顯著提高了血液腫瘤的療效，對于 IFD 等相關合并癥的進一步探索、防治將有助于讓靶向治療的光芒更加絢麗。而基于這些可能的機遇，我們未來需要在 IFD 領域進行下列工作：靶向治療時