海馬神經(jīng)再生在抑郁中的作用及機制_第1頁
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文檔簡介

1、海馬神經(jīng)再生在抑郁中的作用及機制孔令聘白潔(昆明理工大學醫(yī)學院,云南昆明650500)〔關鍵詞〕神經(jīng)再生;抑郁;應激;HPA軸〔中圖分類號〕R74102〔文獻標識碼〕A〔文章編號〕1005-9202(2015)06-1696-04;doi:103969/jissn1005-9202201506126基金項目:國家自然科學基金(No81160162,U1202227)通訊作者:白潔(1966-),女,教授,博士生導師,主要從事神經(jīng)退行性疾

2、病和吸毒成癮的分子機制研究。第一作者:孔令聘(1988-),女,碩士,主要從事神經(jīng)分子生物學研究。與壓力有關的疾病,尤其是焦慮和抑郁,其成年海馬神經(jīng)再生可以通過應激和抗抑郁藥治療來調節(jié)。另外,神經(jīng)再生的改變只在慢性抗抑郁治療中觀察到而非急性,因此神經(jīng)再生在抗抑郁治療中起著關鍵作用。本文擬討論成年海馬神經(jīng)再生與應激之間的關系以及應激誘導抑郁和焦慮對成年海馬神經(jīng)再生有何影響。傳統(tǒng)觀念認為,成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)是不可再生的,神經(jīng)再生僅發(fā)生于胚胎期

3、及出生后早期。1965年研究者通過放射自顯影用氘標記胸腺嘧啶核苷發(fā)現(xiàn)在成年大鼠和貓的大腦中有新細胞出現(xiàn)〔1〕,但不能確定新生細胞是否是真正的神經(jīng)元細胞。很多年以后,神經(jīng)元特異性標志物,胸腺嘧啶核苷類似物5-溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU)標記,證實了神經(jīng)細胞的表型〔2〕。成年神經(jīng)再生過程位于兩個獨立的大腦區(qū)域:腦室下區(qū)(SVZ)和海馬齒狀回顆粒下層(SGZ)。由于海馬神經(jīng)再生與抑郁癥的關系緊密,只能論述海馬神經(jīng)再生。盡管一些研究已經(jīng)證實并表

4、明在成年海馬中有連續(xù)的細胞誕生,但是人體中神經(jīng)再生真的起到很大的作用嗎?批判的觀點認為神經(jīng)再生的速度緩慢并且只有少量新生神經(jīng)元,因為出生后不久大部分細胞就會死亡〔3〕。然而,Spalding等〔4〕使用放射性同位素C14標記人腦中新生的神經(jīng)元。該研究表明,相對于早期的估計,在人成年海馬出生的神經(jīng)元的數(shù)目多達700個新的神經(jīng)元每天加入到人的海馬。成年海馬神經(jīng)再生對于情緒和行為的調節(jié)是必要的,這已經(jīng)被大量的證據(jù)證實。接下來我們首先來看一下神

5、經(jīng)再生調節(jié)的重要因素—應激。1應激對海馬神經(jīng)再生調節(jié)應激是一種最潛在的成年海馬神經(jīng)再生調節(jié)因素,在多種動物種系已經(jīng)得到證明,其中最常見的應激模式———慢性不可預見性輕度應激(CUMS)。對嚙齒類動物進行4w或7w交替的CUMS,將導致海馬細胞增殖的減少〔5,6〕。同時,CUMS引起快感缺乏以及絕望和焦慮樣行為。除了CUMS,產前應激也導致終身海馬細胞增殖、海馬顆粒神經(jīng)元的總數(shù)以及海馬總體積的減少〔7~9〕。研究〔10〕還表明,對于那些遭

6、遇過早年生活逆境的動物來說,到了成年期后會抑制海馬神經(jīng)再生,減少營養(yǎng)因子的表達以及引發(fā)認知功能障礙。與環(huán)境和生命早期應激模型的影響相一致,慢性心理應激也能抑制海馬神經(jīng)再生,從而導致抑郁行為〔11〕。比如在群體中占有非領導地位的狒狒與具有領導地位的狒狒相比神經(jīng)再生減少并引起快感缺乏〔12〕。有趣的是在解剖水平上,慢性應激誘導的海馬神經(jīng)再生減少在腹側海馬是最突出的〔13〕。因此,腹側而不是背側海馬的損傷,能夠改變情緒行為和應激反應,并且腹側

7、海馬新生神經(jīng)元與焦慮有關,而背側海馬則調節(jié)學習和記憶〔14〕。2下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和神經(jīng)再生調節(jié)糖皮質激素在神經(jīng)再生的作用越來越受到人們的關注。首先來看一下調節(jié)糖皮質激素的HPA軸與神經(jīng)再生的作用,并討論糖皮質激素如何調節(jié)神經(jīng)再生,最終影響情緒和行為。HPA軸是神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的重要組成部分,它能調節(jié)機體的應激反應。HPA軸主要由海馬來調節(jié),當處于應激狀態(tài)下它控制下丘腦室旁核(PVN)腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)和精氨酸

8、加壓素的釋放。然后CRH誘導垂體前葉促腎上腺皮質激素(ACTH)的合成,繼而刺激腎上腺皮質糖皮質激素的產生并且釋放入血。糖皮質激素主要有兩種受體:鹽皮質激素受體(MR)和糖皮質激素受體(GR)。糖皮質激素幾乎存在于人體每個組織中并且功能多樣,包括能量代謝、免疫功能、性欲和情緒的調節(jié);還可以發(fā)揮HPA軸的負反饋抑制,通過激活海馬、丘腦室旁核和垂體前葉的MR和GR以維持正常生理條件下低水平的糖皮質激素〔15〕。大多數(shù)重度抑郁癥患者都表現(xiàn)出這

9、種慢性HPA軸亢進,此類現(xiàn)象也表現(xiàn)在嚙齒類動物的模型研究中。當暴露于不可預知的慢性應激、早年生活應激或慢性社會應激,HPA軸表現(xiàn)異常并且糖皮質激素水平升高。這些對神經(jīng)再生的不利影響主要是由GR介導的,用GR拮抗劑RU486或C108297進行短暫處理,可以抵抗用皮質酮處理和處于應激中的嚙齒類動物神經(jīng)再生減少〔16,17〕。此外,對人用高濃度的皮質醇處理,可以減少海馬細胞增殖以及體外海馬祖細胞的神經(jīng)元分化,這種效果依賴于GR誘導的血清和糖

10、皮質激素調節(jié)激酶1(SGK1)的表達〔18,19〕。GR作為應激對神經(jīng)再生行為效果關鍵的調節(jié)者已經(jīng)被大量的轉基因老鼠研究進一步證實。GR敲除雜合型(GR+/-)小鼠表現(xiàn)出抑郁行為和海馬神經(jīng)再生減少,很可能是因為糖皮質激素水平在這些小鼠中的增加使GR介導的HPA軸反饋調節(jié)受損的結果〔20〕。因此,GR在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺失(GRNe-sCre)小鼠導致HPA軸亢奮和糖皮質激素水平再次增加,有可?6961?中國老年學雜志2015年3月第35

11、卷郁作用的關鍵環(huán)節(jié)是至關重要的探索。盡管Sahay等〔36〕并沒有解決神經(jīng)再生-應激的相互作用,但它確實揭示了成年海馬神經(jīng)再生一個重要的新功能:神經(jīng)再生增加的小鼠更能夠從類似的情況區(qū)分恐懼相關情況實際上并沒有構成潛在的威脅,這種現(xiàn)象稱為“模式分離”。這種神經(jīng)再生依賴的模式分離的調節(jié)可能是前面提到的HPA軸興奮惡性循環(huán)和在抑郁癥中神經(jīng)再生減少的一個特別重要的因素:當神經(jīng)再生發(fā)生減少的時候,模糊的環(huán)境線索可被判斷為威脅,從而導致應激反應和H

12、PA軸的激活,即使沒有實際的威脅存在的時候。因此,這種夸張的應激反應可能會增加糖皮質激素水平,并進一步削弱海馬神經(jīng)再生,最終導致持續(xù)的焦慮和抑郁樣行為。因此,通過抗抑郁治療增加神經(jīng)再生可以改善認知能力分辨這種含模糊的狀況,從而有助于克服長期高度敏感形成的應激反應及相關的心理障礙。6小結近幾年確實有證據(jù)證實,成年海馬神經(jīng)再生確實是應激誘導的精神行為紊亂的關鍵機制,特別是抑郁癥和焦慮癥。但不管是應激對神經(jīng)再生的調節(jié)還是抗抑郁藥對它的調節(jié),其

13、中都涉及HPA軸和糖皮質激素水平的改變。因此在未來的研究中,可以致力于逆轉神經(jīng)再生的減少以及阻止應激條件下神經(jīng)異常的發(fā)生,從而使HPA軸的功能恢復正常,并最終改善抗抑郁藥治療療法,達到抑郁癥的長期緩解效果。7參考文獻1AltmanJ,DasGDAutoradiographicexaminationoftheeffectsofen-richedenvironmentontherateofglialmultiplicationinthead

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