肺癌腦轉移治療進展

1、NSCLC腦轉移治療進展：減與加,浙江省腫瘤醫(yī)院內科 范云2016-10-29 北京,,NSCLC腦轉移的發(fā)生率,中樞神經系統(tǒng) (CNS)是NSCLC的常見轉移部位，在NSCLC初診患者中，腦轉移發(fā)生率在10%左右，患者疾病進程中約 25-40%會發(fā)生腦轉移EGFR突變肺腺癌患者更容易發(fā)生腦轉移，有報道顯示EGFR突變型與野生型患者腦轉移發(fā)生率分別 39.2% vs  28.2% (p=0.038; HR 1

2、.4)EGFR突變患者腦膜轉移的發(fā)生率明顯高于野生型患者 （9.4% vs 1.7%，P<0.001) TKI治療后出現(xiàn)后腦轉移的發(fā)生率更高 主要原因：生存期延長 (診斷更早、治療效果更好)次要原因：藥物的血腦屏障透過率,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595J Thorac Oncol. 2014 ; 9(2):195-9. Lung cancer, 2

3、016 Jun;96:101J Thorac Oncol. 2016 Jul 22. pii: S1556-0864(16)30626-8.,NSCLC腦轉移的治療觀念逐漸在轉變,1、腦轉移的分類問題：有無癥狀是否有基因突變EGFR突變還是ALK+？TKI治療前還是耐藥后,2、局部治療方式的選擇：是否需要局部治療？SRS vs SRS+WBRT？,3、藥物治療的發(fā)展：TKI的療效與選擇不同靶點的治療差異,4、腦轉移的

4、綜合治療：局部治療時機的選擇新藥的研發(fā)腦轉移的預防？新的預后模型？,NSCLC腦轉移瘤局部治療方式回顧,,1.Gaspar L, et al. . Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys 37, 745-751, 1997。2. Leibel SA Textbook of Radiation Oncology, p293-323, 1998.3. Li J, et al. J Clin On

5、col 2007; 25:1260-1266. 4. Andrews DW, et al. Lancet 2004; 363(9422):1665-1672.,,QUARTZ研究：III期隨機對照研究全腦放療（WBRT）vs DXM+支持治療,2007-2014年，538例不適合手術或SRS的NSCLC腦轉移患者隨機入組,OS,生活質量,QALY,Lancet 2016; 388: 2004–14,QUARTZ研究的亞組分析,年齡,L

6、ancet 2016; 388: 2004–14,年齡較輕,PS ≥70,顱外控制,預后評分良好,SRS比較SRS+WBRT治療NSCLC腦轉移的隨機對照研究,,SRS+WBRT 對比 SRS，隨機研究結果：提高顱內病灶的局部控制率未改善總生存,N0574研究：比較SRS 與 SRS+WBRT,JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4,神經心理測驗量表：HVLT霍普金斯語詞學習測驗 T

7、MT連線測驗，COWA詞匯聯(lián)想測驗(語言流暢能力）,,,,對于1-3個腦轉移患者（肺癌占比72% vs 65%）：判斷治療3個月后SRS組患者的認知障礙是否少于SRS+WBRT組,SRS+WBRT的認知功能惡化更多，并持續(xù)到6個月77.8% vs. 97.9% P=0.032,N0574研究：比較SRS 與 SRS+WBRT,,3、6和12個 月的顱內病灶復發(fā)率(P < .001)SRS + WBRT ：6.3%、11.6%

8、、15.0% SRS單獨治療： 24.7%、 35.3%、 49.5%,中位生存時間：SRS+WBRT vs SRS7.4 vs 10.4個月（P=0.92）,JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4,NCCTG N0574研究：結論,JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4,對于1-3個腦部轉移灶患者：SRS+WBRT不改善生存，SRS+W

9、BRT導致患者3個月時的認知功能下降，影響生活質量對這些患者，單純SRS是可行的治療方法SRS單獨應用可能是一種可行的治療策略,SRS vs SRS+WBRT,輔助WBRT的“利”提高顱腦病灶局控率，由70%到90%減少新發(fā)腦轉移灶發(fā)生率，從50%到30%,輔助WBRT的“弊”沒有延長總生存影響認知功能,腦轉移患者眾多，全美每年約有40萬初診腦轉移患者SRS可有效治療腦轉移；但新的轉移灶發(fā)生率高并且相當比例的經治轉移灶會出

10、現(xiàn)明顯進展,NSCLC腦轉移局部治療策略的選擇,“誰”影響了患者認知功能，“WBRT”還是“腫瘤復發(fā)”？不同的病情及個體有不同的選擇清晰理解WBRT的作用和風險(尤其是認知功能)，成為決定治療決策時的重要因素SRS vs SRS+WBRT？SRS vs WBRT？手術后患者：SRS vs 觀察？ SRS vs WBRT？,利,弊,NSCLC腦轉移手術后放療研究,NSCLC腦轉移手術后，

11、比較 SRS 與 觀察組（N=131） SRS組與觀察組的6個月的局控率分別為84% vs 57%（P=0.011） SRS組與觀察組的OS均為17個月（P=0.37）手術后SRS提高局控率，未改善OS,NSCLC腦轉移手術后，比較 WBRT與 SRS （N=194） 無認知功能下降的生存：WBRT組與SRS組分別為2.8 vs 3.2個月（P<0.0001，HR 2.0） 6個月認知功能下降： WBRT組與SRS組分

12、別為85.7% vs 53.8%（P=0.0006）6個月顱腦病灶局控率， WBRT組與SRS組分別為90% vs 74%（P<0.0001),2016 ESMO,血腦屏障與腦轉移化療,腦轉移瘤化療的整體療效差單藥化療客觀緩解率不到10%，中位OS 4.5-7.7月聯(lián)合化療客觀緩解率約30%，中位OS 4-8月腦轉移瘤化療效果不佳的原因絕大部分的化療藥物在腦脊液中均不能達到有效的藥物濃度腫瘤細胞可通過外流泵將化療藥物泵

13、出有關福莫司汀、替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透過血腦屏障，對肺癌、乳腺癌腦轉移不敏感,Nat Rev Cancer. 2011;11(5):352-63,腦轉移瘤化療的有效性取決于腫瘤本身對化療的敏感程度,EGFR-TKI在腦脊液中的濃度,1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092; 2.Aleberto B et al. Clin

14、 Cancer Res 2007;13:1511-1515; 3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469; 4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-

15、20; 6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608. 7.Fan Yun. Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:517–523. 8.Lung cancer 2016 Jun;96:93,1.日本京都大學醫(yī)學院 2.美國田納西州兒童醫(yī)院 3.日本仙臺東北大學 4.美國波士頓醫(yī)院 5.哈佛醫(yī)學院 6.北京協(xié)和醫(yī)院 7.浙江

16、省腫瘤醫(yī)院 8.華西醫(yī)院,1.4%,,TKI治療EGFR敏感突變NSCLC腦轉移研究,Ann Oncol.2013 Apr;24(4):993-9T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287Fan Yun. Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:517–523 J Thorac Oncol, 2016 Mar;11(3):380-90,,,在有

17、驅動基因的腦轉移患者，如果患者無神經系統(tǒng)相關癥狀，有理由在放療前考慮相應的靶向藥物治療,EGFR突變腦轉移患者的最佳治療模式？,,,EGFR TKI 與放療的聯(lián)合模式研究,,,,,Jiang T, et al. J Thorac Oncol. 2016 ,26Int J Radiation Oncol Biol Phys, 2014,89(2), pp. 322e329Int J Radiation Oncol Biol Phys.

18、 2016 Jun 1;95(2):673-9,目前EGFR突變腦轉移研究中存在的問題,回顧性、小樣本研究居多治療方式的定義比較模糊研究結果不一致SRS對比WBRT在生存上的作用有待進一步確定對不同腦轉移的人群缺乏分層研究最佳的放療時機仍有待確定尚不清楚不同的EGFR TKIs在腦轉移患者是否有療效的差異亟需大型隨機III期隨機對照研究,BRAIN研究：比較 WBRT vs ?？颂婺?,初治或二線伴有腦轉移

19、 的NSCLC患者基線病理標本EGFR敏感突變陽性腦腫瘤實質轉移 病灶≥3個且至少一個最大徑≥1cm 年齡 18-75歲預期生存≥ 12周ECOG 0-1分,?？颂婺?WBRT,?？颂婺?根據不同進展情況分類治療,結果將在201年WCLC全體大會揭曉,新藥進展：血腦屏障穿透率較高的EGFR抑制劑,Presented By Pasi Janne at 2016 ASCO Annual Meeting,吉非替尼Kpuu，b

20、rain =0.021,Kpuu =腦脊液/血漿游離藥物濃度比值,BLOOM研究設計,I期研究，評估AZD3759或奧希替尼在EGFR突變進展期NSCLC患者中的安全性、可耐受性、藥代動力學、初步抗腫瘤療效,劑量擴展階段,軟腦膜轉移未經EGFR-TKI治療或因顱外穩(wěn)定病灶曾EGFR-TKI治療,腦轉移未經EGFR-TKI治療,奧希替尼 160mg QDNSCLC LM 曾EGFR-TKI治療,Cohort 1：EGFRm N

21、SCLC LM，有顱外穩(wěn)定病灶，N=21（最新報告）,Cohort 2：T790M+ NSCLC LM，無論是否有顱外穩(wěn)定病灶，N=20（仍在入組）,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.,,,奧希替治療LM Cohort 1： 研究設計,研究目的：評估奧希替尼在EGFRm NSCLC LM中的安全性及可耐受性,奧希替尼 LM Cohort 1進展期或轉移性EGFRm NSC

22、LCCSF細胞學檢查陽性確診為LM 關鍵入組標準：L858R/del19經EGFR-TKI治療ECOG PS 0-2穩(wěn)定的顱外病灶至少一個MRI可評估LM靶病灶,奧希替尼 160mg QD,評估內容AE※療效評估 - OS - 腦MRI以及顱外MRI或CT掃描? - CSF細胞學檢查 - 神經系統(tǒng)檢查 - CNS癥狀CNS PKCSF中EGFRm DNA定量,數據截

23、止日期：2016年3月10日,首次患者用藥：2015年4月14日,NCT02228369,※ 研究者評估? CNS病灶采用修正的RECIST標準；顱外病灶采用RECIST 1.1標準。 每6周一次CT/MRI、CSF細胞學檢查、神經系統(tǒng)檢查。 1周期=21天持續(xù)給藥。,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016，#9002,21例患者參與療效評估:7例患者確認影像學緩解2

24、例患者確認CSF細胞學清除：連續(xù)兩次CSF取樣中未檢測到腫瘤細胞5例患者確認神經系統(tǒng)功能改善,※ 療效確認是在開始起效后至少4周進行； ＋根據神經系統(tǒng)檢查評估,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.,LM療效評估,治療時間,在數據截止日期（2016年3月10日）時，仍有15例患者在接受治療，7/15的治療時間＞9月,※ 患者因肺炎導致死亡。箭頭代表在數據截止日期時的觀察結果。2

25、例患者發(fā)生導致減量的AE：1例皮膚瘙癢，1例中性粒細胞減少,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.,結論：奧希替尼在經治的EGFRm進展期NSCLC軟腦膜轉移（LM）患者中顯示令人鼓舞的安全性、可耐受性及療效AE未超出預期并可管理5例患者出現(xiàn)神經系統(tǒng)功能改善7例患者LM病灶影像學緩解2例患者連續(xù)2次CSF檢測達清除治療時間顯示持續(xù)臨床獲益，15例患者仍在繼續(xù)治療，7/15例

26、患者治療時間＞9月對奧希替尼的研究將繼續(xù)進行BLOOM研究正在進行，一組T790M陽性NSCLC LM 患者正在招募；通過顱外腫瘤組織或血漿檢測明確T790M狀態(tài)。,Presented by: Myung-Ju Ahn. Abs 9003 ASCO 2016.,BLOOM研究基線特征,Yang JC, et al. 2016 ASCO Abstract 9002.,BLOOM 研究：AZD3759劑量遞增,AZD3759 良好的顱

27、內抗腫瘤活性,11例接受≥50mg BID劑量的患者觀察到腦部(靶病灶)腫瘤退縮，研究者評估3例PR(確認)和3例PR(未確認)?？稍u價顱外病灶患者中有8例腫瘤退縮，研究者評估為PR(未確認),,大部分患者在劑量達到并超過200mg BID時出現(xiàn)腦內腫瘤減小,Yang JC, et al. 2016 ASCO Abstract 9002.,治療時間,,共29例患者，5例仍在治療(3例200mg BID，1例150mg BID，1例100

28、mg BID)最長持續(xù)治療時間48周,Yang JC, et al. 2016 ASCO Abstract 9002.,結論：AZD3759 300mg BID耐受性良好藥物相關不良事件主要是皮疹和腹瀉AZD3759相關不良事件與已上市的EGFR-TKIs相似AZD3759在≥200mg BID組，所有患者腦脊液濃度均超過了靶向抑制IC50AZD3759觀察到了非常好的顱內抗腫瘤活性LM和BM的擴展試驗正在進行中,Pemb

29、rolizumab治療NSCLC和黑色素瘤腦轉移的II期研究,,2014-2015年篩選52例患者18 例黑色素瘤18例 NSCLC黑色素瘤 ORR 22%（95% CI 7–48）NSCLC ORR 33% （95% 14–59)Pembrolizumab在腦轉移患者顯示出活性,Lancet Oncol 2016; 17: 976–83,NSCLC， ORR 33%黑色素瘤， ORR 22%,黑色素瘤,非小細

30、胞肺癌,EGFR突變腦轉移的治療流程,,無癥狀腦轉移,新診斷或TKI未治療,TKI治療中,一、二代TKI + CNS放療*,一、二代TKI + CNS密切隨訪,顱外疾病控制,評估CNS放療+繼續(xù)TKI治療（臨床獲益）,顱外疾病未控制,換用三代TKI+評估CNS放療*或者CNS的密切隨訪,有癥狀腦轉移,局部治療 + TKI（放療或手術）,*CNS放療：盡可能選用SRS,EGF