狂犬病致病機理、臨床表現和治療_第1頁
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文檔簡介

1、狂犬病致病機理、臨床表現和治療,浙江省疾病預防控制中心傳防所凌鋒2010.4.150571-87115135,主要內容,第一部分 狂犬病病毒第二部分 狂犬病病毒致病機理第三部分 狂犬病治療,第一部分,狂犬病病毒,狂犬病病毒,理化特性:易為脂溶劑(肥皂水等)、 75%乙醇 、碘伏 、紫外線滅活對季胺類化合物敏感:新潔爾滅對溫度敏感,60℃ 30秒或100℃ 2秒即可被殺滅易被巴氏消毒、紫外光、酸(PH 4以下)

2、、堿(PH 10以上)滅活。,彈狀病毒科狂犬病毒屬子彈狀外形(75nm×180nm),,狂犬病毒結構,狂犬病毒顆粒由2個結構和功能單位組成:(1)外殼上覆蓋有G蛋白三聚體組成的棘狀突起(長 10nm),可識別易感細胞膜上特定的病毒受體;(2)核殼體(ribonucleocapsid)螺旋狀排列,由基因組 RNA與N、L及P密切相聯組成。核殼體確?;蚪M在胞 質中的轉錄和復制。蛋白M占據了核殼

3、體和外殼之間的 位置,決定了病毒出芽及其子彈狀外形。,長期以來一直認為狂犬病毒屬內只有一個血清型。后來,陸續(xù)在蝙蝠和其他野生動物中發(fā)現了一些與狂犬病毒類似的病毒,統稱為狂犬病相關病毒。多克隆抗NC抗體血清學反應顯示狂犬病毒和狂犬病相關病毒均屬于狂犬病毒屬。早期發(fā)現的三種狂犬病相關病毒為Lagos (LBV)、Mokola (MOKV)和Duvenhage (DUVV),進一步用交叉血清中和試驗可以將狂犬病毒和狂犬病相關病毒

4、區(qū)分為四個血清型:血清1型,血清2型(LBV)、血清3型 (MOKV)和血清4型 (DUVV) 。,隨后從歐洲蝙蝠分離出2株狂犬病毒 (EBL1、EBL2),抗原分析顯示與其它 狂犬病毒相似,但又有差別,定名為 血清Ⅴ型(歐洲蝙蝠狂犬病毒,EBL)。,狂犬病毒分型和進化-血清學分型,狂犬病毒分型和進化-基因分型,最初,設計型特異性引物用PCR擴增NP基因作為一種簡單的診斷和分型方法;進一步擴大到NP基因核苷酸

5、測序基礎上的準確基因分型。通過NP基因測序和比較進行狂犬病毒基因分型,將狂犬病毒分為6個基因型,基因型1、2、3、4與相應血清型對應,血清Ⅴ型中EBL1和EBL2在基因結構上相互區(qū)別成為兩個獨立的基因型,即基因5型和基因6型?;蚍中透哒f服力和更敏感,也提供了一個好的分型評估預值:如果病毒分離物NP基因核苷酸和氨基酸序列同源性分別低于80%和92%,分離物將屬不同基因型。,狂犬病毒分型和進化-遺傳譜系分類,G基因種系發(fā)生分析結

6、果結合病毒-宿主相互作用、免疫原性、致病性,將狂犬病毒屬分為兩個遺傳譜系: 遺傳譜系I:世界范圍分布的基因1型和基因4、5 (EBL1)、6 (EBL2)、7型 遺傳譜系II:非洲分離的基因2型(LBV)、3型(MOKV)同一遺傳譜系內,GP膜外區(qū)氨基酸序列至少74%一致,抗病毒GP中和抗體有交叉中和作用。不同遺傳譜系之間,序列一致性低于64.5%且沒有交叉中和作用,從

7、而解釋了傳統的狂犬病疫苗(遺傳譜系I)不能有效保護遺傳譜系II的病毒的攻擊。由于NP序列的保守,狂犬病毒間有廣泛的抗原交叉反應,因此可以使用NP抗體免疫熒光診斷試劑檢測狂犬病毒屬的病毒。G基因編碼病毒外部蛋白,對于病毒的致病性和病毒與細胞受體的反應非常重要,因此對于決定宿主范圍可能更為重要。,基因1型狂犬病病毒廣泛分布于全世界,第二部分,狂犬病病毒致病機理,狂犬病毒高度嗜神經,狂犬病毒(RABV)是一種高度嗜神經性病毒,由RABV引

8、發(fā)的狂犬病通常是一種急性致死性神經系統損傷性疾病。 到目前為止,除個別病例,人類狂犬病仍然是無法治愈的。要想改善或探索狂犬病的治療,首先需要很好的理解狂犬病的致病機理。,狂犬病腦炎特點,狂犬病毒(RABV)首先從咬傷部位侵 入,在傷口附近的橫紋肌細胞內小量 增殖,然后從橫紋肌細胞侵入鄰近的 神經末梢,最終必須進入中樞神經系 統(CNS) 才可能引起狂犬病的癥狀。,絕大多數狂犬病CNS病理學表現為急

9、性腦脊髓炎,常常沒有 顯著的顯微鏡下改變,腦部可以輕度腫脹、腦膜和腦實質血 管輕度充血伴有少量炎癥細胞浸潤,這也是其他急性病毒性 腦炎常見的共同表現。,狂犬病腦炎更為獨特的是病理學改變不明顯,即便是長潛伏期病例也是如此。,Perivascular cuffing or inflammation around a blood vessel. Perivascular inflammatory cell infilt

10、rates in hematoxylin & eosin stained brain tissue.,Rabies Nodules,病毒在咬傷部位侵入,培養(yǎng)感染有RABV的肌細胞時,病毒復制前或復制后都發(fā)現病毒抗原與煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)出現在同一位置,用nAChR的配體對細胞進行預處理后,細胞感染明顯減少。放射物質標記的RABV直接附著在親和層析純化的nAChR已經得到證實. 狂犬病毒GP與AchR的一種高親和配

11、體-蛇神經毒素有明顯的結構相似性,尤其是GP第189-214位氨基酸與蛇神經毒素第30-56位的氨基酸序列高度同源(50%),這一區(qū)段正是神經毒素與AchR的結合部位。由于體外廣泛的非神經元細胞均可被RABV感染,推測一定還存在著絕大多數細胞表面都具有的受體。目前推測狂犬病毒有兩種類型的受體:高親和力受體:只存在于神經細胞表面造成神經元的感染;低親和力受體:存在于各種神經或非神經細胞表面。,病毒侵入神經元,被RABV感染的動物咬傷后

12、,RABV通過神經肌結合處的運動神經元或神經束的感覺神經進入神經系統,然后從一個神經元進入下一個,沿著脊髓進入腦和唾液腺,動物唾液腺分泌病毒并且可以通過撕咬將病毒傳播給下一個宿主。因此,保持神經網絡的完整性對于病毒的傳播非常重要。RABV成功侵入神經系統是基于被感染的神經元的存活,包括避免病毒引起的細胞凋亡和破壞對感染發(fā)生反應的侵入CNS的T細胞。,狂犬病毒侵入神經節(jié)細胞,神經節(jié)細胞對狂犬病毒極為敏感,是狂犬病毒早期感染增殖的重要

13、場所。實驗證實,與已經感染病毒的外周神經相連的脊神經節(jié)和背根神經節(jié),在CNS感染之前,就已出現感染的跡象和明顯的炎癥反應??袢《居赏庵苌窠涍M入CNS的基本過程,首先侵入外周神經位點,沿周圍傳入神經迅速上行,到達背根神經節(jié),大量繁殖后,侵入脊髓和CNS,主要侵犯腦干及小腦等處的神經元。,比較高致病性嗜神經CVS株和減毒巴斯德株(PV)感染鼠的后肢,結果CVS株侵入脊髓和腦并致動物死亡,PV株僅限于脊髓且被感染的動物存活。RABV

14、侵入神經元導致三種結果:嗜神經RABV避免引起神經元的死亡,還使移行到受感染神經系統的T細胞因細胞凋亡而被殺死,限制了受感染神經系統的炎癥反應。即保持神經元網絡、限制炎癥反應、破壞因感染反應而侵入CNS的T細胞,這對于RABV侵入神經元并進一步將病毒傳播給其它動物是必須的。用狂犬病固定毒感染嚙齒動物模型的研究,發(fā)現RABV可以短暫孵育后不經過神經元內復制而直接侵入周圍神經。高度易感乳地鼠模型研究也顯示神經肌和神經腱的早期感染,但這些

15、部位的感染還未證實與自然狀況的長潛伏期有關。,病毒侵入神經元,病毒進入中樞神經系統,當感染發(fā)展到了脊髓或腦干的神經元,RABV沿著神經結合處通過快速軸索傳播方式擴散到整個CNS。GP蛋白對于RABV在神經元間經突觸的傳播非常重要,用不同的RABV株和重組RABV,立體定位接種到貓的海馬回,感染7天后檢測RABV GP,確定RABV的分布能力,所有重組病毒的分布都與GP來源的原始病毒相似。比較用不同GP基因構建的重組病毒致病性,減

16、毒疫苗株SAD經周圍組織途徑感染幾乎不致病,將SAD株GP替換為高致病性CVS GP,SAD回復毒力并且重組病毒致病性增強,但與CVS毒株相比,病程延長,表明除了GP還有其他因素影響RABV侵襲力和致病性。,病毒在神經系統內的復制和擴散,在嚙齒動物模型中,RABV一但感染CNS神經元,病毒延神經解剖通路或快速軸索運動方式迅速擴散。用CVS株示蹤研究,顯示RABV的傳播只發(fā)生在逆向軸索運動,經突觸間的傳播也只見于逆行方向。體外培養(yǎng)的貓

17、背根神經結細胞顯示RABV以每天100-400毫米的速度快速軸索運動。小鼠足掌接種CVS株后,早期發(fā)現病毒在腦干和深部小腦,隨后感染擴散到間腦、基底神經節(jié)和大腦皮質,RABV對海馬回錐狀神經元顯著易感。,到臨床發(fā)病時,病毒已廣泛分布于身體內,一般以嚴重的神經病學癥狀和死亡為特征。 臨床首發(fā)癥狀通常是傷口部位神經性疼痛(病毒在背根神經節(jié)復制和神經節(jié)炎引起)。麻痹型狂犬病的虛弱無力是周圍神經功能障礙引起。,神經系統受損和功能紊亂

18、,神經系統受損和功能紊亂,人狂犬病的臨床表現可以分為狂躁型和麻痹型兩種。在對RABV G、N和P蛋白研究的基礎上尚未發(fā)現與狂躁或麻痹型狂犬病有關的病毒特異基因型。觀察兩種臨床表現,顯示RABV抗原在CNS的分布區(qū)域相似,主要在脊髓、腦干和基底神經節(jié)。,狂躁型狂犬病電生理研究顯示其脊 髓前角細胞功能障礙,這些病人在 出現昏迷之前不表現出四肢障礙。麻痹型狂犬病顯示周圍神經明顯的 炎癥和脫髓鞘,出現肢體障礙。,狂躁型狂

19、犬病,麻痹型狂犬病,第三部分,狂犬病治療,狂犬病暴露和潛伏期,理論上,狂犬病可以被任何一種哺乳類動物傳播,但人類只能通過感染動物的唾液接觸開放的傷口或粘膜而感染。不合格的疫苗、氣溶膠傳播、未認識到感染的供體的器官移植,也可以導致狂犬病。一旦暴露和感染發(fā)生,潛伏期即開始。潛伏期中疾病的進程目前尚不能清楚解釋。動物試驗表明,病毒在潛伏期中停留在暴露的部位,感染的鼠切除感染的肢體可以防止狂犬病發(fā)生,感染部位以外的組織和器官在潛伏期中均

20、查不到狂犬病毒。,狂犬病潛伏期,一旦暴露和感染發(fā)生,潛伏期即開始。潛伏期中疾病的進程目前尚不能清楚解釋。動物試驗表明,病毒在潛伏期中停留在暴露的部位,感染的鼠切除感染的肢體可以防止狂犬病發(fā)生。,決定潛伏期時間的因素,傷口暴露情況1. 暴露部位與腦之間距離2. 傷口嚴重程度和傷口的大小3. 傷口部位病毒的含量4. 機體的免疫狀況5. 暴露的部位是否富含神經細胞潛伏期的關鍵:在病毒到達神經元之前是否有足夠的時間使疫苗的

21、預防治療產生保護性中和抗體,狂犬病目前可應用的治療,暴露前預防(Pre-exposure Prophylaxis, PreEP)暴露后預防性治療(Post-exposure Prophylaxis, PEP)出現臨床癥狀后的治療-嘗試性治療,出現臨床癥狀后的嘗試性治療,截至目前,有文獻記載的狂犬病治療后存活病例有六人,包括2004年成功救治的一例前五例病人均接受過PreEP或出現臨床癥狀前進行過PEP,沒有人注射HRIG

22、或分離到狂犬病毒/檢測到狂犬病毒抗原前五例病人中有一例在4年后死于嚴重的并發(fā)癥這六例病人并不能改變這樣一種現實,即:狂犬病潛伏期內如果預防治療無效,則100%死亡率,狂犬病嘗試性治療目的,狂犬病一旦發(fā)生,治療目的是使其痊愈治療方法: 特異性治療:HDCV、HRIG、單克隆抗體, 非特異性治療:ribavirin(病毒唑),IFN-α, ketamine(克他命)

23、 這也是基于目前的知識和人道主義,在幾乎沒有任何希望的情況下,最后的嘗試性救治,聯合治療措施-特異性治療,HDCV:傳統的肌內免疫途徑需要至少一周或更長的時 間產生可檢測到的免疫反應,多點皮內免疫可 以縮短這個時間。但很明確的是一旦病毒進入 神經,疫苗免疫是無效的。HRIG:推薦與PEP同樣劑量浸潤注射HRIG,療效尚

24、不清楚。單克隆抗體:具有狂犬病毒中和作用的單克隆抗體有 望有治療效果,類似結果已在嚙齒動物模型觀 察到。人源或人鼠雜交的單克隆抗體會優(yōu)于鼠 源單抗。,聯合治療措施-非特異性治療,ribavirin:雖然嚙齒動物模型和一例病人的應用證實無 效,但ribavirin廣譜的抗病毒作用,仍建議使用。研究提示狂犬病死亡并非病毒感染引起的結構破壞,而是神經元

25、功能改變造成的;此外,機體自身對狂犬病的免疫反應包括產生一氧化氮,該物質可能是CNS的一種毒素。故此建議治療狂犬病應致力于病毒的中和及保護神經功能。IFN-α:用于病毒性疾病治療的免疫調節(jié)蛋白和免疫治療藥物。Ketamine:止痛和麻醉,在鼠輸注可以使腦多部位的感染緩解,包括海馬回、大腦皮質、丘腦。,是否嘗試治療需要考慮的關鍵問題,臨床癥狀發(fā)生之前注射狂犬病疫苗處于前驅癥狀的早期以往健康狀況良好,沒有慢性疾病病人/親屬:接

26、收治療失敗或治愈后殘留嚴重 的神經系統后遺癥的后果良好的救治設施和醫(yī)療條件,2004年狂犬病救治成功病例,治療方法包括:未用特異性治療保護大腦和神經系統功能深度昏迷,刺激機體免疫反應以便清除病毒 治療一周后,病人血液和腦脊液中產生高滴度狂犬病抗體,隨著病毒的逐漸清除,引起深度昏迷的藥物開始減量使患者逐漸恢復知覺。隨后,美國CDC實驗室檢測證實病人為狂犬病,預后難以預料。

27、 該例病人的治療成功還不足以確定狂犬病的治療方法,至少還需成功治療的再次重復才可得出更準確和真實的結論。但毫無疑問這例病人的救治是人類狂犬病治療史上一次革命性進步。,15歲女孩,2004年9月暴露于蝙蝠,10月18日,出現臨床癥狀的第六天,病人入住Wisconsin兒童醫(yī)院兒童加護病房,當時表現出前驅癥狀開始轉向興奮初期,血清和腦脊液中檢測到狂犬病特異性抗體。,狂犬病救治,狂犬病目前仍是無法治愈的疾病??共《舅幬铩⒏蓴_素、大

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