新版gmp新理念培訓

1、首先討論一個觀點,藥品檢驗是不可靠的；,藥品檢驗不可靠,實例一：齊二藥亮菌甲素注射液質量事故 事故根源：二甘醇替代了丙二醇。質量標準：沒有二甘醇的檢測項目。事故發(fā)現：2006年4月底，使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產的“亮菌甲素注射液”的多名患者腎功能衰竭。調查過程：1、廣東省藥檢所抽樣按照質量標準檢測證明藥品符合標準。,藥品檢驗不可靠,2、與不同企業(yè)的市售樣品比對實驗： 兩廠產品主成分(亮菌甲素)一致

2、； 進行急性毒性預試驗，研究結果表明， 齊二藥的亮菌甲素注射液毒性比對比的 樣品大；,藥品檢驗不可靠,了解樣品處方中含：主成分(亮菌甲素)、 聚山梨酯80、丙二醇、聚乙二醇400、硫 脲及枸櫞酸；查找國內外文獻，獲悉處 方中的聚乙二醇400有腎毒性報導。,藥品檢驗不可靠,按處方中輔料配比成模擬空白樣品進行

3、急性毒性 預試驗，研究結果表明，聚乙二醇400有毒性但 并不明顯。 查閱近三年廣東省注射劑新藥注冊檔案資料，結 果是，申報的251個品種的注射劑中只有4個品種 的輔料用到聚乙二醇400，提示可能與聚乙二醇 400的毒性有關。,藥品檢驗不可靠,網上查閱獲悉，聚乙二醇400的國內外藥品 標準 中均需控制的有關物質“二甘醇”是美國在20世紀 初“磺胺

4、事件”的元兇，其病癥與此次不良反應事 件相吻合。 采用氣相色譜法測定樣品中二甘醇含量， 結果 表明，齊二藥產品含二甘醇，不含丙 二醇；對 比 樣品含丙二醇，不含二甘醇；,藥品檢驗不可靠,采用紅外分光光度法，測出齊二藥樣品紅 外圖譜特征峰與二甘醇試劑紅外吸收峰相 似。 氣一質聯用法結果確認出現臨床嚴重不良 反應的齊二藥亮菌甲素注射液中含二甘醇。,藥品檢驗不

5、可靠,實例二：安徽華源 “欣弗”事件事故根源：滅菌工藝未做好驗證；無菌檢驗不可 靠。事故發(fā)現：截至2006年8月5日下午4時，由于使用 安徽華源產克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)， 國家食品藥品監(jiān)督管理局共收到3例死亡病例報 告，81例不良反應報告，涉及9個批號。“欣弗”藥 物不良反應事件涉及范圍已由原來的5個省區(qū)擴大 到10個省份。,藥品檢驗不可靠,調查過程： 克林霉素本身

6、會帶來胃腸道反應、過敏反 應、也可出現肝功能異常、腎功能異常等 不良反應，但是這種不良反應有一定比例。 全國現在有近百人出現了同樣的問題，很 可能就是藥品的質量出了問題。,藥品檢驗不可靠,未按照批準的工藝生產，出在滅菌過程中。滅菌工藝未嚴格做好驗證，過程中熱分布 不均勻，因為公司在使用新的消毒柜時， 消毒時間縮短了1分鐘。,藥品檢驗不可靠,為什么在產品檢測時未發(fā)現？------暴漏了無

7、菌檢測方法及取樣的局限性。,藥品檢驗不可靠,USP注射劑無菌測試結果試驗目的：不合格的可能性%試驗批量60000支試驗方法：美國藥典測試方法,藥品檢驗不可靠,無菌的定義理論上：無菌＝沒有任何活的微生物實際上：我們無法證明產品中沒有活微生物存在無法對整批產品進行100%檢驗無菌檢驗的結果只是一個基于“可能性”的判斷無菌檢驗用培養(yǎng)基有其局限性只進行細菌和真菌的檢驗對實驗結果的判定是基于“是否在培養(yǎng)基中生長”培養(yǎng)條

8、件（如溫度和時間）是有限的我們的工作環(huán)境及操作是在相對無菌的狀態(tài),藥品檢驗不可靠,實例3：上海華聯“甲氨蝶呤”事件事故根源：違規(guī)生產、管理混亂、生產流程混亂、未進行有效清場。質量標準：沒有硫酸長春新堿的檢測項目。事故發(fā)現：來源于藥監(jiān)系統(tǒng)近期的一次通報顯示，2007年7月到9月，上海華聯制藥廠出產的多個批次的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，造成全國多地區(qū)總計130多位患者，受到嚴重的神經系統(tǒng)和行走功能損害。,藥品檢驗不可靠,調查結

9、果：生產過程中，現場操作人員將 硫酸長春新堿尾液，混于注射用甲氨蝶呤 及鹽酸阿糖胞苷等批號的藥品中，導致了 多個批次的藥品被污染 。上海華聯制藥廠的有關負責人“有組織地隱 瞞了違規(guī)生產的事實”,藥品檢驗不可靠,實例4：“蘋果皮”也可造出“合格”板藍根 根據國家藥典檢測，在板藍根的成分檢測中只有檢測氨基酸一項，而且只定性不定量。因為板藍根中本身就自帶亮基酸和精基酸，只要成分檢測中檢測到氨基酸，就等于合格。

10、然而，很多生物都自身帶有氨基酸，包括蘋果皮在內。也就是說，如果用蘋果皮假冒板藍根作為原材料生產“板藍根顆?！?，同樣能順利通過檢測，成為“合格”的假藥。,,,藥品檢驗不可靠,案例提示 ：質量標準僅僅是一個“窗戶”，基于質量標準檢驗項目的局限性、取樣方法及數量的局限性、檢驗方法的局限性，質量標準一定不能完全反映產品質量的全部；產品的真實質量不會因檢驗結果而發(fā)生改變；藥品生產設計的合理性及生產過程的有效控制更 重要。,藥品

11、檢驗不可靠,質量標準局限性在其他行業(yè)的體現,藥品檢驗不可靠,質量標準局限性在其他行業(yè)的體現,藥品檢驗不可靠,質量標準局限性在其他行業(yè)的體現,藥品檢驗不可靠,《中國藥典》2010年版凡例 總則 六：正文所設各項規(guī)定是針對符合GMP的產品而言，任何違反GMP或未經批準添加物質所生產的藥品，即使符合《中國藥典》或按照《中國藥典》沒有檢出其添加物質，亦不能認為其符合規(guī)定。產品質量不得僅僅靠最終檢測結果來判定其是否合格。,藥品檢驗不可

12、靠,藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）質量授權人職責第二條：質量授權人承擔產品放行的職責，確保每批已放行產品的生產、檢驗均符合相關法規(guī)、藥品注冊要求和質量標準；,以上事件還給了我們什么樣的啟示？,藥品生產的目標是什么？藥品風險意識有什么風險?從哪兒來? 對什么有影響?嚴重程度怎樣? 我們如何應對? 藥品生產風險控制技術是一項系統(tǒng)工程藥物開發(fā)工藝開發(fā)設施、設備生產過程控制QC檢驗,什么是GMP？,藥品生產質量

13、管理規(guī)范GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的簡稱。是在生產全過程中，用科學、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產優(yōu)良藥品的一整套科學管理方法。,GMP修訂的背景,藥品監(jiān)督管理的嚴峻形勢國內制藥工業(yè)技術的發(fā)展需要藥品生產企業(yè)自身發(fā)展的需求國際經濟一體化與技術壁壘,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,實施GMP僅停留在表面上企業(yè)領導不重視GMP工作，把認證當作一種形式，通過認

14、證之后萬事大吉。GMP認證時制定的文件、制度形同虛設，認證后束之高閣。新瓶裝舊酒，現代化的廠房，原始的管理方式。不重視人才，通過認證后人才流失嚴重。重認證、輕管理；重硬件、輕軟件；重效益、輕人才。,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,培訓工作不能深入開展不重視培訓工作，企業(yè)人員素質得不到提高。每年培訓計劃相同，缺乏針對性。新法律、法規(guī)得不到及時培訓。工藝改進、設備更新不能進行有效培訓。新員工及員工崗位調整后不進

15、行培訓。崗位專業(yè)知識不能進行深入培訓。,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,廠房設計缺乏系統(tǒng)考慮建筑沒有系統(tǒng)的分區(qū)與使用；建筑物內物流搬運缺乏系統(tǒng)考慮；庫房與生產區(qū)域分離設置；庫房／公用系統(tǒng)分散設置；生產區(qū)輔助區(qū)域的設置缺乏與工藝生產的配套；單一生產線布置成為目前工廠設計的主流與趨勢。。。,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,廠房、設施不能有效維護建筑物的損壞、破裂、脫落不能及時修復。設備不按規(guī)定清潔、

16、保養(yǎng)，損壞不進行維修。設備銹腐、防溫層脫落不進行處理，管道、閥門泄露不及時修復。高效過濾器、回風口損壞、堵塞不及時更換。,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,水處理設備存在隱患不按工藝要求選用工藝用水，如大輸液生產使用純化水、固體制劑清潔容器具使用飲用水。 管道設計不合理，盲端過長，易滋生微生物。 純化水、注射用水不循環(huán)使用，殘余水不放盡。 注射水不在使用點降溫，低于70℃循環(huán)。不按規(guī)定對水系統(tǒng)進行定期清潔、消毒。

17、不按規(guī)定對水系統(tǒng)進行監(jiān)測,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,物料管理混亂物料不按規(guī)定條件貯存。倉儲面積小。 物料不按品種、批號分別存放。 物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符。物料狀態(tài)標識不明確。中藥材、中藥飲片外包裝無產地等標識。不合格品、退貨品沒有專區(qū)或專庫存放，沒有進行嚴格管理。,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,不進行有效再驗證不按規(guī)定的項目和再驗證周期開展再驗證工作。 缺少開展再驗證的儀

18、器和設備。不可滅菌的無菌產品不進行培養(yǎng)基模擬驗證。再驗證方案與前驗證方案雷同。編造再驗證報告和數據。 再驗證流于形式，對生產管理缺乏指導意義。,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,文件制定缺乏可操作性脫離企業(yè)實際狀況，盲目照搬別人模式。 文件不進行培訓，操作人員不了解文件要求。文件缺乏擴展性，不適應企業(yè)發(fā)展要求。 相關文件不一致，執(zhí)行起來有矛盾。未考慮特殊情況的處理措施。文件修改不履行審批程序，隨意修改。文

19、件分發(fā)沒有記錄，過時、作廢的文件不能及時收回。,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,批生產記錄不完整有的產品、批次無批生產記錄。沒有追溯性，出現問題不能查找原因。數據記錄不完整，主要參數、數量記錄不全。生產中的偏差情況、返工情況、不合格品處理情況沒有記錄。字跡不工整，任意涂改和撕毀，不按規(guī)定簽名和審核。物料平衡計算不規(guī)范。,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,生產現場管理存在的問題不按規(guī)定進行清場，生產結束后

20、，物料、容器具、文件仍在現場。生產現場管理混亂換品種，批號不按規(guī)程對設備、容器具進行清潔。同一房間進行兩個批號的產品生產。同時進行不同批號產品包裝時，沒有有效的隔離措施。崗位、中間站存放的物料沒有標識。 物料不脫外包裝直接進入潔凈區(qū)。不按規(guī)定懸掛狀態(tài)標識,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,生產工藝存在的問題不按工藝規(guī)程要求進行生產，制備方法不符合法定標準。不按規(guī)定劃分批號，批產量與設備容量不相符。中藥材不按規(guī)

21、范炮制，購進中藥飲片的渠道不合法。不按規(guī)定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正確。設備更新、工藝改進包材變更及采用新的滅菌方法不進行驗證。生產過程靠經驗控制，隨意性強。,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,生產過程的偏差不進行分析對生產過程出現的偏差缺少調查、分析、處理、報告的程序出現偏差不記錄，發(fā)現問題不調查處理偏差問題不按程序，質量部門不參與分析調查瞞偏差真相解決偏差問題，可避免同樣錯誤再次發(fā)生生產過程偏離

22、了工藝參數的要求`物料平衡超出了平衡限度生產環(huán)境條件發(fā)生了變化生產過程出現了異常情況生產設備出現了故障中間產品不合格，需要返工處理,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,生產過程粉塵不能有效控制環(huán)境壓差設計不合理，產塵大崗位不能保持相對壓差。設備選型不合理，產塵部位裸露。缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵擴散。局部除塵設施不易清潔，易造成二次污染。加料、卸料方式不科學，易造成粉塵飛揚。,目前中國制藥生產質量管理

23、工作遇到的問題？,質量管理部門不能嚴格履行職責對物料購入把關不嚴，供應商審計流于形式。生產過程質量監(jiān)控不到位，不合格產品流入下道工序。不履行審核成品放行職責，達不到內控標準的產品出廠放行。檢驗工作不細致，不按規(guī)定進行檢驗。,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,實驗室沒有進行有效的控制成品未做到批批留樣，法定留樣量不足。必要的半成品、成品穩(wěn)定性考查未開展，沒有留樣觀察記錄。普通貯存條件留樣與特殊貯存條件留樣未分開。原

24、料藥留樣包裝與原包裝不一致。報告日期不符合檢驗周期要求。,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,檢驗報告不規(guī)范不按法定標準進行全部項目檢驗，檢驗項目有漏項。檢驗結果沒有原始檢驗記錄支持，編造檢驗記錄。檢驗結論應符合法定標準，內控標準為企業(yè)控制質量的手段。報告日期不符合檢驗周期要求。檢驗報告格式不規(guī)范。,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,自檢工作不認真企業(yè)自檢流于形式，不能真正查到問題。自檢記錄不完整，對查到的

25、問題記錄不具體。自檢后存在的問題整改不到位。,目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？,人員潔凈生產管理缺失體檢項目不全，沒有體檢表。進入潔凈區(qū)人員不按規(guī)定更衣，潔凈服只有1套不能保證清洗更換。潔凈區(qū)操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品。對進入潔凈區(qū)外來人員不進行控制和登記。,國外制藥企業(yè)都在做什么？,國外制藥工業(yè)運行控制重點：發(fā)展強有力的制造系統(tǒng)優(yōu)化藥品制造過程收率的提高和縮短交貨時間控制產品的成本庫存管理為什么

26、?效率、質量與競爭力生產過程的法規(guī)監(jiān)管,21世紀的制藥行業(yè)生存環(huán)境,缺少新產品/更新換代的產品利潤降低/ 競爭激烈/ 低成本／低能耗關注效率高，有效的組織過程精益生產在質量管理的理論/實踐方面制藥行業(yè)均落后于其他行業(yè)已上市的產品是安全和有效的但是質量成本很高常常事后反應，而不是將質量進行設計/預防,現代藥品生產的特點,原料、輔料品種多，消耗大；采用機械化生產方式，擁有比較復雜的技術裝備；藥品生產系統(tǒng)的復雜性、綜合

27、性；產品質量要求嚴格；生產管理法制化。,質量的進步,質量控制：檢查/檢驗 重點是產品檢驗 質量保證：預防 重點是質量質量保證體系的建立 質量管理：設計、開發(fā)、執(zhí)行 重點是質量體系的建立 質量體系：全面的質量管理 重點是質量文化的形成,實施GMP的目的,本規(guī)范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求

28、，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。 保證產品質量。,GMP修訂的過程,2009年5月調研吉林、陜西、四川和江蘇無菌制劑、生物制品、中藥制劑2009年7月部分省的企業(yè)討論2009年9月頒布征求意見稿2009年11月討論修訂2009年12月頒布征求意見稿,GMP修訂的指導思想,邵明立局長: 1、把建立最嚴格的質量安全標準和法規(guī)制度，作為

29、深化食品藥品安全整治的基礎性、戰(zhàn)略性工程。 2、力求貫徹科學監(jiān)管理念。 3、注意把握 在科學性上反映當代的藥品生產科學技術水平和監(jiān)管經驗 在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據可依 在先進性上有助于藥品的安全有效和質量可控 在系統(tǒng)性上體現內容相輔，完整嚴密 在經濟上考慮投資能夠在藥品質量和安全方面獲得收益,GMP修訂的原則,原則一：力求結構嚴謹，原則二：責權分明，原則三：概念定義清晰，原則四：

30、語言平實易懂，原則五：注重科學性，原則六：強調指導性。,無菌藥品GMP管理的基本原則,為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的生產應有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度。質量保證極為重要，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心制訂并經驗證的方法及規(guī)程進行。產品的無菌或其它質量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。,無菌藥品生產管理的要點,生產加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都

31、必須采取預防措施，以盡可能降低污染,小組討論,有哪些方面的因素會對產品的無菌有影響？有哪些方面的因素會對產品的熱原或細菌內毒素有影響？有哪些方面的因素會對產品的可見異物或不溶性微粒有影響？,新版GMP的主要特點,強調了指導性、可操作性和可檢查性 ；強調系統(tǒng)性和流程性強調文件化的質量保證體系各個關鍵環(huán)節(jié)的基本要求強調驗證是質量保證系統(tǒng)的基礎驗證要求貫穿各個章節(jié)強調風險控制是各個關鍵環(huán)節(jié)的控制目標各章節(jié)的原則制定,新版藥品

32、GMP修訂的主要特點,新版藥品GMP共14章、313條，相對于1998年修訂的藥品GMP，篇幅大量增加。新版藥品GMP吸收國際先進經驗，結合我國國情，按照“軟件硬件并重”的原則，貫徹質量風險管理和藥品生產全過程管理的理念，更加注重科學性，強調指導性和可操作性，達到了與世界衛(wèi)生組織藥品GMP的一致性。,新版藥品GMP修訂的主要特點,第一，強化了管理方面的要求。一是提高了對人員的要求?！皺C構與人員”一章明確將企業(yè)負責人、質量受權人、生

33、產管理負責人、質量管理負責人一并列為藥品生產企業(yè)的關鍵人員，并從學歷、技術職稱、工作經驗等方面提高了對關鍵人員的資質要求。比如，對生產管理負責人和質量管理負責人的學歷要求由現行的大專以上提高到本科以上，規(guī)定需要具備的相關管理經驗并明確了關鍵人員的職責。 二是明確要求企業(yè)建立藥品質量管理體系。質量管理體系是為實現質量管理目標、有效開展質量管理活動而建立的，是由組織機構、職責、程序、活動和資源等構成的完整系統(tǒng)。新版藥品GMP在“總則

34、”中增加了對企業(yè)建立質量管理體系的要求，以保證藥品GMP的有效執(zhí)行。三是細化了對操作規(guī)程、生產記錄等文件管理的要求。為規(guī)范文件體系的管理，增加指導性和可操作性，新版藥品GMP分門別類對主要文件（如質量標準、生產工藝規(guī)程、批生產和批包裝記錄等）的編寫、復制以及發(fā)放提出了具體要求。,新版藥品GMP修訂的主要特點,第二，提高了部分硬件要求。一是調整了無菌制劑生產環(huán)境的潔凈度要求。1998年修訂的藥品GMP，在無菌藥品生產環(huán)境潔凈度標準

35、方面與WHO標準（1992年修訂）存在一定的差距，藥品生產環(huán)境的無菌要求無法得到有效保障。為確保無菌藥品的質量安全，新版藥品GMP在無菌藥品附錄中采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級標準，對無菌藥品生產的潔凈度級別提出了具體要求；增加了在線監(jiān)測的要求，特別對生產環(huán)境中的懸浮微粒的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測，對生產環(huán)境中的微生物和表面微生物的監(jiān)測都做出了詳細的規(guī)定。備注：配合新版GMP的實施，國家質量監(jiān)督檢驗檢疫總局于2010年9月下發(fā)

36、了 新的潔凈區(qū)環(huán)境測試方法，包括懸浮粒子、沉降菌、浮游菌等。并于2011年2月1日正式實施。,新版藥品GMP修訂的主要特點,第二，提高了部分硬件要求。二是增加了對設備設施的要求。對廠房設施分生產區(qū)、倉儲區(qū)、質量控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出設計和布局的要求，對設備的設計和安裝、維護和維修、使用、清潔及狀態(tài)標識、校準等幾個方面也都做出具體規(guī)定。這樣無論是新建企業(yè)設計廠房還是現有企業(yè)改造車間，都應當考慮廠房布局的合理性和設備設施的匹配性。

37、,新版藥品GMP修訂的主要特點,第三，圍繞質量風險管理增設了一系列新制度。質量風險管理是美國FDA和歐盟都在推動和實施的一種全新理念，新版藥品GMP引入了質量風險管理的概念，并相應增加了一系列新制度。這些制度分別從原輔料采購、生產工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現問題的調查和糾正、上市后藥品質量的持續(xù)監(jiān)控等方面，對各個環(huán)節(jié)可能出現的風險進行管理和控制，促使生產企業(yè)建立相應的制度，及時發(fā)現影響藥品質量的不安全因素，主動防范質量事故的發(fā)生

38、。 如：供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標（OOS）調查、糾正和預防措施（CAPA）、持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃、產品質量回顧分析等。,新版藥品GMP修訂的主要特點,第四，強調了與藥品注冊和藥品召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)的有效銜接。藥品的生產質量管理過程是對注冊審批要求的貫徹和體現。新版藥品GMP在多個章節(jié)中都強調了生產要求與注冊審批要求的一致性。如：企業(yè)必須按注冊批準的處方和工藝進行生產，按注冊批準的質量標準和檢驗方法進行檢驗，采用

39、注冊批準的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的質量標準，其來源也必須與注冊批準一致，只有符合注冊批準各項要求的藥品才可放行銷售等。,新版藥品GMP修訂的主要特點,另外，新版藥品GMP還注重了與《藥品召回管理辦法》的銜接，規(guī)定企業(yè)應當召回存在安全隱患的已上市藥品，同時細化了召回的管理規(guī)定，要求企業(yè)建立產品召回系統(tǒng)，指定專人負責執(zhí)行召回及協(xié)調相關工作，制定書面的召回處理操作規(guī)程等。,質量管理新理念,質量管理體系質量責任明確具體企業(yè)負責人

40、生產管理負責人質量管理負責人質量受權人質量管理的要求全面、細致與注冊要求、藥典、上市后監(jiān)管要求的聯系緊密將安全性、有效性和質量可控的監(jiān)管要求貫徹始終,質量管理新理念,質量風險管理定義：在整個產品生命周期內，對藥品質量風險評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程質量風險管理的原則應根據科學知識對質量風險進行評估，評估應與最終保護患者的目標相關聯質量風險管理過程的深入程度、形式和文件，應與風險的級別相適應質量風險管理適用的范圍

41、可應用于藥品質量的不同領域： 原料藥、制劑、生物制品、生物技術產品涉及整個生命周期：研發(fā)、生產、銷售、現場檢查和資料提交/審核過程（包括藥品、生物制品和生物技術產品的原料、溶劑、輔料、包裝和標簽的使用）“風險”是危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合。（ICH Q9） 質量風險=可能性×嚴重性,質量管理新理念,持續(xù)穩(wěn)定持續(xù)穩(wěn)定涉及的方面物料及其生產商產品處方和工藝生產設備操作規(guī)程檢驗方法確定是否

42、持續(xù)穩(wěn)定的手段持續(xù)保持驗證狀態(tài)持續(xù)穩(wěn)定性考察產品質量回顧分析趨勢分析對變更、偏差、超標結果的處理目的是確保產品質量,質量管理新理念,偏差處理偏差的定義不符合指定的要求指定的要求包括標準操作規(guī)程工藝規(guī)程檢驗操作規(guī)程確認和驗證方案穩(wěn)定性考察計劃等常見方法根據質量風險分類管理：輕微偏差、重大偏差進行必要的調查找到根本原因采取整改措施采取預防措施,質量管理新理念,偏差處理的流程,質量管理新理念,持續(xù)改進

43、自檢產品質量回顧分析糾正措施和預防措施第二百五十二條 企業(yè)應建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監(jiān)測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應與風險的級別相適應。糾正措施和預防措施系統(tǒng)應能增進對產品和工藝的理解，改進產品和工藝。,與無菌藥品相關的新要求,無菌藥品GMP管理的基本原則潔凈度級別的標準無菌藥品的廠房、設備設計環(huán)境監(jiān)測無菌操作更衣無菌生產操作

44、培養(yǎng)基模擬灌裝滅菌方法,與無菌藥品相關的新要求,無菌藥品GMP管理的基本原則附錄第三條 無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規(guī)程進行，產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。附錄第七條 應當根據產品特性、工藝和設備

45、等因素，確定無菌藥品生產用潔凈區(qū)的級別。每一步生產操作的環(huán)境都應當達到適當的動態(tài)潔凈度標準，盡可能降低產品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L險。,與無菌藥品相關的新要求,潔凈度級別的標準,潔凈度級別的標準（藥品GMP2010版）,A級高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指

46、導值）。應有數據證明單向流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。B級指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級指生產無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。,潔凈度級別的標準（藥品GMP2010版）,各級別空氣懸浮粒子的標準,潔凈度級別的標準（藥品GMP2010版）,潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準,非最終滅菌產品的無菌生產示例（藥品GMP2010版）,無菌藥品的廠房、設備設計,最終

47、目標是批次中的每個產品都沒有活的微生物人是最大的污染源無菌操作過程中任何干預或中斷都可能增加污染的風險，用于無菌生產設備的設計應限制人員對無菌過程干預的次數和復雜程度通常采用以下方法將人員與環(huán)境隔離限制人員接觸無菌物品使其完全離開（操作）環(huán)境上述方法結合使用無菌藥品各項生產操作所對應的環(huán)境潔凈度等級應產品特性、工藝和設備綜合考慮后合理選擇,關鍵操作區(qū)氣流方向示例,操作者不能進入Grade”A”區(qū)域,生產用隔離器,環(huán)境監(jiān)測

48、,考慮以下方面潔凈度級別空調凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結果風險評估合理確定取樣點的位置污染風險分析每個位置與工藝的關系對人流和物流有良好理解強調產品存在風險的區(qū)域,修訂GMP的意義及影響,修訂我國藥品GMP，一方面有利于促進企業(yè)優(yōu)勝劣汰、兼并重組、做大作強，進一步調整企業(yè)布局，凈化醫(yī)藥市場，防止惡性競爭，同時也是保障人民用藥安全有效的需要；另一方面也有利于與藥品GMP的國際標準接軌，加快我國藥品生產獲得國際認可、藥品進入國

49、際主流市場步伐。,新版GMP強制性時限,自2011年3月1日起，凡新建藥品生產企業(yè)、藥品生產企業(yè)新建（改、擴建）車間均應符合新版藥品GMP的要求?，F有藥品生產企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產，應在2013年12月31日前達到新版藥品GMP要求。其他類別藥品的生產均應在2015年12月31日前達到新版藥品GMP要求。未達到新版藥品GMP要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產藥品。,小結：實施GMP應基于科學和風險,