腎性貧血診治

1、,,,腎性貧血診斷治療,目 錄,前言rHuEPO在慢性腎臟病(CKD)患者治療中的意義腎性貧血定義和檢查rHuEPO治療腎性貧血的靶目標值rHuEPO的臨床應用rHuEPO治療的低反應性（EPO抵抗）rHuEPO的輔助治療（鐵劑的治療）,前 言,腎性貧血是慢性腎臟疾病的重要臨床表現(xiàn)，是慢性腎臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨立危險因素，有效治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療的重要組成部分。 重組人促紅細胞生成

2、素（rHuEPO）是臨床上治療腎性貧血的主要藥物，在我國臨床應用已經10余年。促紅細胞生成素（EPO）是一種糖蛋白激素，分子量約34KD。血漿中存在的EPO根據(jù)碳水化合物含量不同，EPO分為兩種類型：α型和β型。兩種類型臨床應用效果上無明顯差別。,,4,Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 121-132 Li Ya, et al. OR-08. 2010 CSN,C

3、KD分期,非透析CKD患者的貧血發(fā)病率約為50%1貧血的發(fā)生率隨腎臟功能的衰退而增加2，CKD 5期患者中84%的患者發(fā)生貧血,貧血患者比例（%）,,5,Locatelli et al. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:121-132,納入研究時的Hb（g/dL）,RR=相對風險,Hb每升高1g/dL的總體RR=0.96（P=0.02）,Hb每升高1g/dL的總體RR=0.95（P=0.03）,住

4、院的相對風險,死亡的相對風險,,,RR,,,,Adapted from Silverberg et al. Kidney Int Suppl. 2003;(87):S40-S47.,,慢性腎臟病,貧血,,,,,,,,,,,,,,組織缺氧,交感神經興奮TNF-α,腎血管收縮尿毒癥,體液潴留,血清 EPO 生成 凋亡,組織缺氧,,,,,心輸出量,充血性心力衰竭,7,透析治療中，Hb每降低1g/dL1患者發(fā)生左心室肥大（LVH）的風險

5、增高42%患者發(fā)生充血性心力衰竭(CHF)的風險增高18%患者死亡的風險增高14%,1. Foley et al. Am J Kidney Dis. 1996;28:53-61.,Hb每降低1g/dL的不良事件發(fā)生風險增高百分比（P<0.03）,8,卒中發(fā)生率（1/1000患者·年）,Abramson et al. Kidney Int. 2003;64:610-615,肌酐清除率,,,≥60 mL/min<

6、60 mL/min,貧血定義為男性Hb<13g/dL，女性Hb<12g/dL,貧血定義和檢查,定義： WHO的貧血診斷標準：成人女性血紅蛋白（Hb）＜12g/dl，成人男性 Hb＜13g/dl。貧血檢查時機： 所有慢性腎臟病患者，不論其分期和病因，都應該定期檢查Hb。女性Hb＜11g/dl，男性 Hb＜12g/dl時應實施貧血檢查。 貧血檢查和評估應該在EPO治療前實施。,,貧血定

7、義和檢查,對于慢性腎臟病患者，如發(fā)現(xiàn)有其它貧血原因，且血清肌酐＞2mg/dl，則貧血最可能的原因是EPO缺乏。如果上述貧血檢查提示存在EPO缺乏或缺鐵之外的異常，則需要進一步的評估，以除外其它貧血原因（見附錄：EPO 抵抗原因）。,,rHuEPO治療腎性貧血的靶目標值,1、靶目標值：Hb水平不低于11g/dl（Hct 大于33%），目標值應在開始治療后4個月內達到。 不推薦Hb 維持在13g/dl以上。對于血

8、液透析患者，應在透析前采取標本檢測Hb 濃度。,,rHuEPO治療腎性貧血的靶目標值,伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推薦Hb＞ 12g/dl；糖尿病患者，特別是并發(fā)外周血管病變的患者，需在監(jiān)測下謹慎增加Hb 水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的Hb水平。,,2、靶目標值應依據(jù)患者年齡、種族、性別、生理需求以及是否合并其它疾病情況進行個體化調整,rHuEPO的臨床應用,對非血液透析的患者，

9、推薦首先選擇皮下給藥。對血液透析的患者，靜脈給藥可減緩疼痛，增加患者依從性；而皮下給藥可減少給藥次數(shù)和劑量，節(jié)省費用。對腹膜透析患者，由于生物利用度的因素，不推薦腹腔給藥。對于rHuEPO誘導治療期的患者，建議皮下給藥以減少不良反應的發(fā)生。,,使用途徑,rHuEPO的臨床應用,1、使用時機：無論透析還是非透析的慢性腎臟病患者，若間隔2周或者以上連續(xù)兩次Hb 檢測值均低于11g/dl,并除外鐵缺乏等其它貧血原因，應開始實施rHuEP

10、O治療。 2、使用途徑：rHuEPO治療腎性貧血，靜脈給藥和皮下給藥同樣有效。但皮下注射的藥效動力學表現(xiàn)優(yōu)于靜脈注射，并可以延長有效藥物濃度在體內的維持時間，節(jié)省治療費用。皮下注射較靜脈注射疼痛感增加。,,rHuEPO的臨床應用,3、使用劑量 （1）初始劑量 皮下給藥劑量：100~120 IU/Kg/W, 每周2~3次。 靜脈給藥劑量：120~150 IU/Kg/W，每周3次。初始

11、劑量選擇要考慮患者的貧血程度和導致貧血的原因，對于Hb＜7g/dl的患者，應適當增加初始劑量。對于非透析患者或殘存腎功能較好的透析患者，可適當減少初始劑量。對于血壓偏高、伴有嚴重心血管事件、糖尿病的患者，應盡可能的從小劑量開始使用rHuEPO。,,rHuEPO的臨床應用,（2）劑量調整 rHuEPO治療期間應定期檢測Hb水平 誘導治療階段應每2~4周檢測一次 維持治療階段應每1~2月檢測一

12、次應根據(jù)患者Hb 增長速率調整rHuEPO劑量,,四、rHuEPO的臨床應用,應根據(jù)患者Hb 增長速率調整rHuEPO劑量初始治療Hb增長速度應控制在每月1~2g/dl范圍內穩(wěn)定提高。4個月達到Hb靶目標值。 如每月Hb 增長速度＜1g/dl，除外其它貧血原因（見附錄：EPO抵抗原因），應增加rHuEPO使用劑量25% 如每月Hb 增長速度＞2g/dl，應減少rHuEPO使用劑量25%~50%，但不得停用。 維持治療階段，rH

13、uEPO的使用劑量約為誘導治療期的2/3。 若維持治療期Hb濃度每月改變＞1g/dl，應酌情增加或減少rHuEPO劑量25%。,,四、rHuEPO的臨床應用,4、給藥頻率（非長效型rHuEPO）在貧血誘導治療階段，無論皮下給藥還是靜脈給藥，均不推薦每周一次大劑量使用rHuEPO用藥之初過高的促紅細胞生成素水平，可造成骨髓促紅細胞生成素受體飽和，而受體恢復時血清促紅細胞生成素水平也已降低，造成了藥物浪費。,,四、rHuEPO的臨床應

14、用,進入維持治療階段后，原皮下給藥的患者，給藥頻率可由每周2~3次調整為每周1~2 次；而原為靜脈給藥的患者，給藥頻率可由每周3次調整為每周1~2次。大劑量重組人促紅細胞生成素每周1次給藥，可減少患者注射的不適感，增加依從性；但目前臨床療效的優(yōu)劣尚缺少循證醫(yī)學證據(jù)。,,5、不良反應 高血壓： 所有慢性腎臟病患者都應嚴格實施血壓監(jiān)測，應用rHuEPO治療的部分患者需要調整抗高血壓治療方案。rHuEPO開始治療到達靶

15、目標值過程中，患者血壓應維持在適當水平。 栓塞： 接受rHuEPO治療血液透析小部分患者，可能發(fā)生血管通路阻塞。因此，rHuEPO治療期間，血液透析患者需要檢測血管通路狀況。發(fā)生機制可能與rHuEPO治療改善血小板功能有關，但沒有Hb濃度與血栓形成風險之間相關性的證據(jù)。 其它： 應用rHuEPO治療時，部分患者偶有頭痛、感冒樣癥狀、癲癇、肝功能異常及高血鉀等發(fā)生，偶有過敏、休克、高血壓腦病、腦出血及

16、心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等。,四、rHuEPO的臨床應用,21,1. Am J Nephrol. 1988; 8(6): 449-53. 2.unger NEJM January 6, 2010,Hb水平升高與血栓形成事件,,在對達依泊汀上市后的臨床應用進行回顧時發(fā)現(xiàn)：血紅蛋白水平升高速率>每2周1 g/dL與心血管事件和血栓形成事件的發(fā)生風險有關。,基于這一觀察結果，在達依泊汀和阿法依泊汀的說明書中出現(xiàn)了一條關于血紅蛋白濃度

17、升高過快的警告,此后，F(xiàn)DA在對來自正常紅細胞壓積研究和CHOIR研究的數(shù)據(jù)進行分析時發(fā)現(xiàn)：Hb升高速度過快與心血管不良事件發(fā)生風險間具有類似的相關性。,Hb水平升高,如2周內患者紅細胞壓積升高>4%（即：血紅蛋白濃度升高約1.3 g/dL），則患者有高血壓惡化的風險,22,Ofsthun et al. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(Suppl 5):v261 (abstract MP204),

18、死亡的相對風險,*,*,**,**,**,n=41 919,*P<0.05; **P<0.001,,Hb<11g/dL持續(xù)時間超過2年,1.00,1.10,1.12,1.32,1.52,1.82,23,,,,,因心血管疾病死亡的風險比,1,,,,Hb水平（g/dL）,,n=58 058開始治療和已規(guī)律治療的患者,9.0?9.4,9.5?9.9,10.0?10.4,11.0?11.4,11.5?11.9,12.0?12.

19、4,12.5?12.9,13.0?13.4,13.5?13.9,10.5?10.9,≥14,<9,5,,3,2,,,0.8,,Regidor et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1181-1191,,,,,,,未校正病例組合校正病例組合&MICS校正,24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,036912151821242730333639,0.300

20、.250.200.150.100.050.00,發(fā)生復合事件的概率,時間（月）,,,13.5 g/dL為Hb目標水平11.3 g/dL為Hb目標水平,有風險的3-4期CKD 患者第1組 715654587520457355270176101725523第2組 717660594539499397293182107674423,到達主要復合終點的時間,事件發(fā)生例數(shù)：1

21、25 vs. 97HR=1.34（1.03–1.74）Log rank檢驗 P=0.03,Singh et al. N Engl J Med. 2006;355:2085-2098,復合事件：死亡、心肌梗塞、因充血性心力衰竭而住院（除外腎替代治療）或卒中,25,Yang et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:3164-3170,a存活率分析（n=19150）；死亡例數(shù) = 4536,,,風險比a （95%

22、 CI）,每增高0.50 g/dL,每增高0.75 g/dL,每增高1.00 g/dL,每增高1.5 g/dL,Hb水平變異（Hb剩余標準差每增高1 g/dL）,26,,Ebben et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1205-1210,,,,,,,0,1,2,3,目標水平11-12.5 g/dL,LAH,CH≥12.5 g/dL,HA,LAL,CL<11 g/dL,死亡的相對風險,,,

23、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HD患者，n=152,846,CH，Hb持續(xù)高水平；LAH，Hb在較高水平小幅波動；HA，Hb水平大幅波動；LAL，Hb在較低水平小幅波動；CL，Hb持續(xù)低水平,27,,頻繁的劑量調整是造成Hb波動的主要原因之一,共識推薦： 若維持期Hb濃度每月>1g/dl,應酌情增加或減少EPO劑量25％,達到并穩(wěn)定在目標范圍內是抗貧血治療的長期目標－Hb穩(wěn)定,rHuEPO治療的低反應性（EPO抵

24、抗）,1、定義： 皮下注射rHuEPO達到300 IU/Kg/W（20,000 IU/W）或靜脈注射rHuEPO達到500 IU/Kg/W（30,000 IU/W）治療4個月后，Hb 仍不能達到或維持靶目標值，稱為EPO抵抗。,,rHuEPO治療的低反應性（EPO抵抗）,2、 EPO抵抗最常見的原因是鐵缺乏，其它原因包括：,,炎癥性疾病慢性失血甲狀旁腺功能亢進纖維性骨炎鋁中毒血紅蛋白病維生

25、素缺乏,多發(fā)性骨髓瘤惡性腫瘤營養(yǎng)不良溶血透析不充分ACEI/ARB和免疫抑制劑等藥物的使用脾功能亢進,rHuEPO治療的低反應性（EPO抵抗）,rHuEPO抗體介導的純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）3、 rHuEPO抗體介導的純紅細胞再生障礙性貧血 rHuEPO治療超過4周并出現(xiàn)了下述情況，則應該懷疑PRCA，但確診必須存在rHuEPO抗體檢查陽性；并有骨髓像檢查結果支持。

26、 Hb以0.5~1.0g/dl/W的速度快速下降 需要輸紅細胞維持Hb水平 血小板和白細胞計數(shù)正常，且網織紅細胞絕對計數(shù)小于10，000/μL。,,（1）PRCA的診斷：,rHuEPO治療的低反應性（EPO抵抗）,因為抗體存在交叉作用且繼續(xù)接觸可能導致過敏反應。所以謹慎起見，在疑診或確診的患者中停用任何rHuEPO制劑?；颊呖赡苄枰斞委?，免疫抑制治療可能有效，腎臟移植是有效治療方法。 E

27、PO需要低溫保存。與皮下注射比較，靜脈注射可能減少發(fā)生率。,,（2）PRCA的處理：,（3）PRCA的預防：,,time (months),Fraction surviving,ESA劑量越高，反應性越低，死亡率越高,,2007 FDA exploratory analysis,解讀rHuEPO反應性：與死亡率正相關,,,rHuEPO的輔助治療,（一）補充鐵劑接受rHuEPO治療的患者，無論是非透析還是何種透析狀態(tài)均應補充鐵劑達到并維

28、持鐵狀態(tài)的目標值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的鐵補充量，靜脈補鐵是最佳的補鐵途徑。蔗糖鐵（ferric saccharate）是最安全的靜脈補鐵制劑，其次是葡萄糖醛酸鐵（ferric gluconate）、 右旋糖酐鐵（ferric dextran）。補充靜脈鐵劑需要做過敏試驗，尤其是右旋糖酐鐵。,,rHuEPO的輔助治療,1、鐵狀態(tài)評估 （1）鐵狀態(tài)檢測的頻率： rHuEPO誘導治療階段以及維持治療階段貧

29、血加重時應每月一次 穩(wěn)定治療期間或未用rHuEPO治療的血液透析患者，至少每3月一次。,,rHuEPO的輔助治療,（2）鐵狀態(tài)評估指標 鐵儲備評估：血清鐵蛋白 用于紅細胞生成的鐵充足性評估： 推薦采用血清轉鐵蛋白飽和度（TSAT） 有條件者采用網織紅細胞Hb量（CHr）。 低色素紅細胞百分數(shù)（PHRC）可因長時間的

30、樣本運送和儲存增高，并不適用于常規(guī)采用； 平均紅細胞體積（MCV)僅在長時間缺鐵的情況下才會低于正常。,鐵狀態(tài)評估應對鐵儲備、紅細胞生成的鐵充足性、血紅蛋白和rHuEPO治療劑量綜合考慮。,rHuEPO的輔助治療,4、靜脈補充鐵劑的劑量： 若患者TSAT＜20%和/或血清鐵蛋白＜100 ng/ml，需靜脈補鐵100~125mg/周，連續(xù)8~10周。 若血清鐵蛋白＞500ng/ml，補充靜脈鐵劑

31、前應評估EPO的反應性、Hb和TSAT水平以及患者臨床狀況。此時不推薦常規(guī)使用靜脈鐵劑。,,rHuEPO的輔助治療,（二）左旋卡尼丁： 對于血液透析患者，由于左旋卡尼丁可能有益，但不推薦作為常規(guī)治療，應按照臨床實際酌情處理。,,rHuEPO的輔助治療,（三）不推薦常規(guī)補充維生素C和雄性激素。 （四）應該盡可能避免輸血（尤其是希望腎移植的患者，但供體特異性輸血除外），單純Hb水平不應作為輸血的標準。但在以下情況可

32、以考慮輸注紅細胞治療（推薦輸注去白細胞的紅細胞）： 出現(xiàn)心血管、神經系統(tǒng)癥狀的嚴重貧血； 合并EPO抵抗的治療。,,輸注紅細胞治療慢性貧血,4.1 處理慢性貧血時，推薦在條件許可的情況下避免輸注紅細胞，以減少輸血相關風險。4.1.1 適合器官移植的患者，特別推薦在條件許可的情況下避免輸注紅細胞，以減少受者致敏的風險。,輸血治療,治療需根據(jù)患者的特征權衡輸血和ESA治療的優(yōu)勢和風險（長期治療）輸血治療對適合腎移植

33、的患者有嚴重的潛在風險：輸血治療增加同種致敏反應的風險，對等待時間和移植效果均有負面影響,減少輸血后致敏反應的策略,洗滌紅細胞 vs. 非洗滌紅細胞：無差異供體特異和DR同型輸血：療效不肯定白細胞過濾：未減少致敏反應,小 結,1、根據(jù)CKD患者貧血情況，及時開始EPO治療。2、應根據(jù)患者Hb增長速率調整rHuEPO劑量，控制Hb變異性， rHuEPO 每周1次給藥，可增加患者依從性。3、EPO治療同時應排除產生EPO抵抗的可能原