化藥藥品注冊概述

1、藥 品 注 冊 概 述,2011.8.26,注冊機構介紹注冊法規(guī)簡介《藥品注冊管理辦法》局令第28號,國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）,主管全國藥品注冊工作，負責對藥物臨床試驗、藥品生產和進口進行審批國家食品藥品監(jiān)督管理局內設司室：,辦 公 室藥品市場監(jiān)督司食品安全協(xié)調司食品安全監(jiān)察司人事教育司機關黨委 駐局紀檢組監(jiān)察局離退休干部司,政策法規(guī)司 藥品注冊司 醫(yī)療器械司

2、藥品安全監(jiān)管司 國際合作司,藥品注冊司下設處室：,化學藥品處 中藥處 生物制品處 保健食品處 綜合處,國家食品藥品監(jiān)督管理局直屬單位,,,中國藥品生物制品檢定所 國家藥典委員會 藥品審評中心 （CDE） 藥品認證管理中心 國家中藥品種保護審評委員會 藥品評價中心 醫(yī)療器械技術審評中心 培訓中心 中國醫(yī)藥國際交流中心,信息中心機關服務

3、中心執(zhí)業(yè)藥師資格認證中心 中國醫(yī)藥報社中國醫(yī)藥科技出版社南方醫(yī)藥經濟研究所 一四六倉庫 中國藥學會,藥品注冊法規(guī),《新藥審批辦法》（局令第2號）1999.5.1《新生物制品審批辦法》（局令第3號）1999.5.1《新藥保護和技術轉讓的規(guī)定》（局令第4號）1999.5.1《仿制藥品審批辦法》（局令第5號）1999.5.1《進口藥品管理辦法》（局令第6號）1999.5.1《藥品注冊管理辦法（試行）》（局令35號）200

4、2.12.1《藥品注冊管理辦法》（局令17號）2005.5.1《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）2007.10.1—— 現(xiàn)行《中華人民共和國藥品管理法》2001.12.1施行——現(xiàn)行《中華人民共和國藥品管理法實施條例》2002.9.15——現(xiàn)行,,,http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0053/,幾個重要概念,藥品注冊，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的

5、安全性、有效性、質量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。新藥申請，是指未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請。仿制藥申請，是指生產國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。進口藥品申請，是指境外生產的藥品在中國境內上市銷售的注冊申請。補充申請，是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申

6、請經批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內容的注冊申請。再注冊申請，是指藥品批準證明文件有效期滿（有效期為5年）藥品注冊申請人:是指提出藥品注冊申請并承擔相應法律責任的機構。,藥品注冊分類,1. 中藥，天然藥注冊分類 （9類）2. 化藥注冊分類（6類）3. 治療類生物制品注冊分類（15類）預防類生物制品注冊分類（15類）,化藥注冊分類（6類）,1. 未在國內外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料

7、藥及其制劑；（2）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。2.改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，

8、但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。,化學藥物研發(fā)流程,化合物篩選先導化合

9、物優(yōu)化立項（藥學分子）藥學前研究 （工藝開發(fā)，分析方法學建立， 制劑研究，GLP毒理）申請臨床批件開展臨床試驗申請生產批件工業(yè)化生產 一個新藥的誕生整個過程需要12-15年，耗數十億美金。,藥物申報所需資料,（二）藥學研究資料　　7.藥學研究資料綜述。　　8.原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料?！　?.確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料?！　?

10、0.質量研究工作的試驗資料及文獻資料。　　11.藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品?！　?2.樣品的檢驗報告書?！　?3.原料藥、輔料的來源及質量標準、檢驗報告書?！　?4.藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料?！　?5.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。,申報資料項目（一）綜述資料 1.藥品名稱。 2.證明性文件。 3.立題目的與依據。 4.對主要研究結果的總結

11、及評價。 5.藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。 6.包裝、標簽設計樣稿。,藥物申報所需資料,,（三）藥理毒理研究資料　　16.藥理毒理研究資料綜述。　　17.主要藥效學試驗資料及文獻資料。　　18.一般藥理學的試驗資料及文獻資料?！　?9.急性毒性試驗資料及文獻資料?！　?0.長期毒性試驗資料及文獻資料?！　?1.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全

12、性試驗資料和文獻資料。　　22.復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料?！　?3.致突變試驗資料及文獻資料。 24.生殖毒性試驗資料及文獻資料?！　?5.致癌試驗資料及文獻資料?！　?6.依賴性試驗資料及文獻資料?！　?7.非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。,,新藥申報所需資料,（四）臨床試驗資料　 28.國內外相關的臨床試驗資料綜述?！　?9.臨床試驗計劃及研究方案。

13、　　30.臨床研究者手冊?！　?1.知情同意書樣稿、倫理委員會批準件?！　?2.臨床試驗報告。新藥臨床申報：1-28#資料新藥生產申報：28-32#資料仿制藥申報：7-15#資料使用CTD 格式，口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例,臨床試驗,I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的

14、是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后應用研究階段。其目

15、的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。生物等效性試驗，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。藥物臨床試驗應該在批準后3年內實施開展，否則按自動放棄處理。,化藥臨床試驗要求,,1.屬注冊分類1和2的，應當進行臨床試驗。　?。?）臨床試驗

16、的病例數應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數要求；　?。?）臨床試驗的最低病例數（試驗組）要求：　　I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例。　?。?）避孕藥的I期臨床試驗應當按照本辦法的規(guī)定進行；II期臨床試驗應當完成至少100對6個月經周期的隨機對照試驗；III期臨床試驗完成至少1000例12個月經周期的開放試驗；IV期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。,2.屬注冊

17、分類3和4的，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數不少于60對。避孕藥應當進行人體藥代動力學研究和至少500例12個月經周期的開放試驗。屬于下列二種情況的，可以免予進行人體藥代動力學研究：　?。?）局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑；　?。?）不吸收的口服制劑。,化藥臨床試驗要求,,3.屬注冊分類5的，臨床試驗按照下列原則進行：　?。?）口服固體制劑應當進行生物等效性試

18、驗，一般為18至24例；　?。?）難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對；　?。?）緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究和必要的治療學相關的臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對；　　（4）注射劑應當進行必要的臨床試驗。需要進行臨床試驗的，單一活性成份注射劑，臨床試驗的病例數至少為100對；多組份注射劑，臨床試驗的病例數至少為300例（

19、試驗藥）；脂質體、微球、微乳等注射劑，應根據注冊分類1和2的要求進行臨床試驗。,4.對于注冊分類6中的口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例需要用工藝和標準控制藥品質量的，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對。5.減免臨床試驗的申請，應當在申請藥品注冊時一并提出，并詳細列出減免臨床試驗的理由及相關資料。對于已批準進行臨床試驗的，除《藥品注冊管理辦法》規(guī)定可以減免臨床試驗的情況外，一般不再批準減免試驗。如完

20、成臨床試驗確有困難的，申請人應當提出申請，詳細說明減免臨床試驗的依據和方案，從臨床統(tǒng)計學、試驗入組病人情況等各個方面論證其合理性。,化藥臨床試驗要求,,.6. 臨床試驗對照藥品應當是已在國內上市銷售的藥品。對必須要從國外購進的藥品，需經國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，并經口岸藥品檢驗所檢驗合格方可用于臨床試驗。臨床試驗陽性對照藥品的選擇一般應按照以下順序進行：　?。?）原開發(fā)企業(yè)的品種；　?。?）具有明確臨床試驗數據的同品種；　?。?

21、）活性成份和給藥途徑相同，但劑型不同的品種；　　（4）作用機制相似，適應癥相同的其他品種。,新藥申報臨床審批流程,申請人向所在地省局提出申請,省局5日形式審查，30 日現(xiàn)場核查,CDE技術審評（90/80日*）,SFDA審批（30/20日）,批準臨床研究,申報臨床生物制品抽取3個批號樣品，化藥及中藥不抽樣,省藥檢所檢驗樣品、標準復核（60日）,申請人4個月內一次性補充資料,CDE審評補充資料（30/20日*）,不批準,,,,,,,,,

22、,,抄送申請人,,*斜線前為一般審評時限，斜線后為特殊審評時限,19,新藥申報生產審批流程,申請人向所在地省局提出申請,SFDA審批（30/20日）,,,,,向中檢所報送制備標準品的原材料及其標準物質的研究資料,省局5日形式審查，30 日現(xiàn)場核查,,抽取三批樣品（除生物制品外），省藥檢所檢驗、標準復核（60日）,,,CDE審評補充資料（50/30日*）,申請人4個月內一次性補充資料,,,,不批準或退審,批準生產,,CDE技術審評（150

23、/120日*）,通知申請人申請生產現(xiàn)場檢查，6個月內向認證中心提出申請,認證中心30日內完成現(xiàn)場檢查，抽取樣品,,,,藥檢所檢驗,,,*斜線前為一般審評時限，斜線后為特殊審評時限,可以實行特殊審批的申請,（一）未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；（二）未在國內外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；（三）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥；（四）治

24、療尚無有效治療手段的疾病的新藥。 符合前款規(guī)定的藥品，申請人在藥品注冊過程中可以提出特殊審批的申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織專家會議討論確定是否實行特殊審批。注：新藥證書號的格式為：國藥證字H（Z、S）＋4位年號＋4位順序號，其中H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品。,新藥監(jiān)測期,1.國家食品藥品監(jiān)督管理局根據保護公眾健康的要求，可以對批準生產的新藥品種設立監(jiān)測期。監(jiān)測期自新藥批準生

25、產之日起計算，最長不得超過5年。 監(jiān)測期內的新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理局不批準其他企業(yè)生產、改變劑型和進口。2. 藥品生產企業(yè)對設立監(jiān)測期的新藥從獲準生產之日起2年內未組織生產的，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以批準其他藥品生產企業(yè)提出的生產該新藥的申請，并重新對該新藥進行監(jiān)測。3. 新藥進入監(jiān)測期之日起，國家食品藥品監(jiān)督管理局已經批準其他申請人進行藥物臨床試驗的，可以按照藥品注冊申報與審批程序繼續(xù)辦理該申請，符合規(guī)定的，

26、國家食品藥品監(jiān)督管理局批準該新藥的生產或者進口，并對境內藥品生產企業(yè)生產的該新藥一并進行監(jiān)測。4. 新藥進入監(jiān)測期之日起，不再受理其他申請人的同品種注冊申請。已經受理但尚未批準進行藥物臨床試驗的其他申請人同品種申請予以退回；新藥監(jiān)測期滿后，申請人可以提出仿制藥申請或者進口藥品申請。,新藥監(jiān)測時限表,5年：1、中藥：1類2、化藥：1.1－1.3類3、治療用生物制品：1類4、預防用生物制品：1類4年：1、中藥：2類、4類、5

27、類、6.1－6.3類2、化藥：1.4類、1.5類、2類、3.1類3、治療用生物制品：2－12類4、預防用生物制品：2－8類3年：1、中藥：7類、8類2、化藥：3.2類、3.3類、4類、5類3、治療用生物制品：14類4、預防用生物制品：9－11類,23,仿制藥申報流程,SFDA審批（30日）,,,省局（35日）,送省藥檢所檢驗樣品、標準復核，60日藥檢報告寄送CDE,,批準生產,CDE技術審評（160日）,30日內臨床前研

28、制現(xiàn)場核查及生產現(xiàn)場檢查，同時抽取3批樣品,出具《藥品注冊研制現(xiàn)場核查報告》，連同申報資料一并送交CDE,臨床試驗現(xiàn)場核查，出《藥品注冊研制現(xiàn)場核查報告》，連同申報資料送交CDE,,,報產資料+《藥品注冊生產現(xiàn)場檢查申請表》,,省局（35日）,CDE技術審評（160日）,,,SFDA審批（30日）,,,,,臨床批件,臨床試驗后報產,,,,進口藥品臨床研究及生產審批流程,申請人向SFDA提出申請,SFDA形式審查，通知進行注冊檢驗,CDE

29、技術審評（臨床：90/80日*）； （生產：150/120日*）,SFDA審批（30/20日）,批準臨床研究 / 進口許可,中檢所組織樣品檢驗、復核標準（85日）,申請人4個月內一次性補充資料,CDE審評補充資料（30/20天*）（50/30日*）,不批準,根據需要進行現(xiàn)場檢查,,,,,,,,,,,*斜線前為一般審評時限，斜線后為特殊審評時限,抄送申請人,,25,補充申請申報流程 —生產工藝發(fā)生變更,

30、SFDA審批（30日）,,,,省局（35日）,,送省藥檢所檢驗樣品、標準復核，60日藥檢報告寄送CDE,,,臨床批件后再次申報,CDE技術審評（40日）,CDE完成技術審評后，通知申請人申請生產現(xiàn)場檢查，并告知省局，申請人6個月省局提出申請，報送《藥品注冊生產現(xiàn)場檢查申請表》,省局30日內完成生產現(xiàn)場檢查，抽取1批樣品，10日內生產現(xiàn)場檢查報告寄給CDE,,,,抽取樣品送到省藥檢所檢驗,藥檢報告寄送CDE,,,30日內生產研制現(xiàn)場核查，

31、并抽取3批樣品,出《藥品注冊研制現(xiàn)場核查報告》，連同申報資料一并送交CDE,,省局（35日）,30日內臨床前研制現(xiàn)場核查：藥學，藥理毒理部分,出《藥品注冊研制現(xiàn)場核查報告》，連同申報資料一并送交CDE,CDE技術審評（40日）,SFDA審批（30日）,,,,補充申請資料,,,補充申請批件,,,26,補充申請申報流程—生產工藝未發(fā)生變更的（如生產技術轉讓）,SFDA審批（30日）,,,省局（30日）,送省藥檢所檢驗樣品、標準復核，60日

32、藥檢報告寄送CDE,,批準生產,CDE技術審評（40日）,30日內臨床前研制現(xiàn)場核查及生產現(xiàn)場檢查，同時抽取3批樣品,出具《藥品注冊研制現(xiàn)場核查報告》，連同申報資料一并送交CDE,臨床試驗現(xiàn)場核查，出《藥品注冊研制現(xiàn)場核查報告》，連同申報資料送交CDE,,,補充申請資料+《藥品注冊生產現(xiàn)場檢查申請表》,,省局,CDE技術審評（40日）,,,SFDA審批（30日）,,,,,臨床批件,臨床試驗后報產,,,,藥品的標準物質,藥品標準物質，是指

33、供藥品標準中物理和化學測試及生物方法試驗用，具有確定特性量值，用于校準設備、評價測量方法或者給供試藥品賦值的物質，包括標準品、對照品、對照藥材、參考品。中國藥品生物制品檢定所負責標定國家藥品標準物質。 中國藥品生物制品檢定所可以組織有關的省、自治區(qū)、直轄市藥品檢驗所、藥品研究機構或者藥品生產企業(yè)協(xié)作標定國家藥品標準物質。,藥物研發(fā)指導,PDB3.5藥物綜合數據庫（中文）---上海數圖 立項必備 （3萬/年）； Ph

34、armproject V5數據庫（英文）--上海數圖；Thomson Reuters（湯姆森路透英文）---Thomson ；Ensemble 數據庫（英文）--上海數圖；IMS數據庫（英文）--安美士公司；彼速專利檢索（中文）--彼速公司；藍宙（中文）--注冊進度查詢。藥典：中國藥典2010，美國藥典，歐洲藥典，英國藥典，日本藥典等ICH指南 （國際指導原則）各種指導原則：化學藥物研究技術指導原則16個

35、 www.cde.org.cn/zdyz.do?method=initValue&frameStr=0 中國藥品檢驗標準操作規(guī)范與藥品檢驗儀器操作規(guī)程（2010）藥物研發(fā)網站資源： 1. www.sda.gov.cn 2. www.fda.gov 3. www.ema.europa.eu 4. www.mhlw.go.jp 專利查詢：1. www.drugfuture.com 2. www.uspto.gov 3

36、. www.european-patent-office.org 4. www.patent.com.cn 世界十三大制藥公司網站：輝瑞、強生、諾華、羅氏、拜耳、默克、賽諾菲-安萬特、葛蘭素史克、雅培、阿斯利康、禮來、百時美施貴寶、武田,北京局申報臨床流程,,北京市藥品監(jiān)督管理局受理辦,申請人,,北京市藥品審評中心,北京市藥品監(jiān)督管理局藥品注冊處,,3+1套申報資料;藥品注冊申請表及電子版；藥品研制情況核查報告表；藥品注冊情況