孟魯司特鈉口腔崩解片的研制.pdf

1、目的：隨著全球范圍的空氣污染和環(huán)境惡化，哮喘的發(fā)病率及死亡率呈現逐年上升趨勢。孟魯司特鈉是一種抗炎治療哮喘藥物，其上市劑型僅有顆粒劑，片劑和咀嚼片。本研究將孟魯司特鈉制成口腔崩解片，欲克服老年人、兒童、吞咽困難、臥床體位難變動患者（如外科術后患者）和不遵從醫(yī)囑病人（如精神病人）的用藥困難，提高患者的順應性，也為普通患者在取水不便時服藥提供了方便。
　　方法：
　　1、孟魯司特鈉口腔崩解片的制備：孟魯司特鈉原料藥與MCCKG-

2、802研磨混合10min后，加入處方量甘露醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、阿司帕坦、香精，混合均勻，采用粉末直接壓片工藝制備孟魯司特鈉口腔崩解片，所有操作避光進行。通過單因素試驗考察影響片劑崩解的處方和工藝因素，并采用三因素三水平的正交設計，篩選最佳處方和制備工藝。
　　2、比較幾種口腔崩解片體外崩解時間測定方法的可操作性、重現性、區(qū)分性及體內外相關性，建立適合于孟魯司特鈉口腔崩解片體外崩解時間的測定方法。
　　3、對所制備孟魯司特

3、鈉口腔崩解片進行質量控制研究：建立HPLC法測定孟魯司特鈉口腔崩解片的溶出度、含量均勻度、含量及有關物質測定方法，并進行方法學考察。并且按照最佳處方制備孟魯司特鈉口腔崩解片，以外觀、溶出度、含量及有關物質為考察指標，進行影響因素試驗和加速試驗，考察制劑的穩(wěn)定性。
　　4、以Beagle犬為受試動物，市售普通孟魯司特鈉片為參比制劑，采用兩制劑兩周期交叉實驗設計，建立熒光-HPLC法測定Beagle犬血藥濃度，并對其藥代動力學、相對生

4、物利用度及生物等效性進行研究。
　　結果：
　　1、以片劑崩解時間為指標，根據單因素和正交設計確定孟魯司特鈉口腔崩解片的最佳處方和制備工藝。孟魯司特鈉原料藥10.4mg與MCCKG-80260mg研磨混合10min后，再加入甘露醇15mg，PVPP30mg，阿司帕坦1mg，香精0.6mg，硬脂酸鎂2mg，微粉硅膠1mg，混勻，用7mm沖模，采用粉末直接壓片工藝技術制備孟魯司特鈉口腔崩解片，片劑硬度為3～3.5Kg。
　

5、　2、設計了孟魯司特鈉口腔崩解片體外崩解時間測定方法，此法可操作性強，重現性好，可區(qū)分不同處方間崩解時限的差異，并且具有良好的體內外相關性。
　　3、建立HPLC法測定孟魯司特鈉口腔崩解片的溶出度。確定檢測波長為389nm，輔料及溶劑無干擾。方法學考察結果表明，在1μg·mL-1～50μg·mL-1濃度范圍內，孟魯司特鈉峰面積與濃度線性關系良好，回歸方程為A=86.783C+73.172，γ=0.9995，精密度RSD值為0.71

6、％，回收率為100.9%。此法可用于孟魯司特鈉口腔崩解片溶出度的測定。
　　4、建立了HPLC法測定孟魯司特鈉的含量及有關物質。確定檢測波長為255nm，輔料及溶劑無干擾。方法學考察結果表明，在濃度80μg·mL-1～2000μg·mL-1范圍內，孟魯司特鈉峰面積與濃度有良好的線性關系，回歸方程A=23.330C+306.25，相關系數γ=0.9998，精密度RSD值為0.02%，高、中、低三種濃度的平均回收率為99.62%。對有

7、關物質的測定進行了專屬性試驗，在酸、堿、光照、高溫、氧化破壞后，產生的雜質不干擾主藥的測定。
　　5、對自制片進行穩(wěn)定性考察，在高溫（60℃）和加速試驗條件下，自制片的外觀、溶出度、含量及有關物質均無明顯變化。在高濕RH92.5%及RH75%的試驗條件下，片劑明顯膨脹，有關物質中亞砜含量增加，但并未超過合格范圍，而在強光照射（4500Lx）條件下，自制片含量降低，自制片有關物質中順式異構體含量超出合格范圍，結果表明自制制劑對熱穩(wěn)定

8、，但保存時應采取避光和防潮措施。
　　6、建立了熒光-HPLC法測定孟魯司特鈉血藥濃度，Ex=350nmEm=400nm，空白血漿對主藥測定無干擾，在20ng·mL-1～2000ng·mL-1范圍內，線性關系良好，回歸方程為A=0.0063C+0.1438，γ=0.9986，提取回收率達到80%以上。受試制劑的相對生物利用度達90.7%。
　　結論：孟魯司特鈉口腔崩解片處方及制備工藝簡單可行，重現性好，在口腔內迅速崩解，能夠