乳腺癌新輔助化療前后survivin、p53、HER-2表達變化及意義.pdf

1、乳腺癌新輔助化療(neoadjuvantchemotherapyNCT)特指乳腺癌的術前化療。自20世紀末和21世紀初幾個有影響的國際多中心隨機對照臨床研究中期結果相繼發(fā)表和報告，新輔助化療已成為治療局部進展期乳腺癌的標準選擇。隨著人們對腫瘤生物學認識的不斷深化，其使用范圍逐漸向早期乳腺癌擴展。新輔助化療作為乳腺癌綜合治療中重要環(huán)節(jié)，不僅可以縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期來實行保乳手術，并且能提供一種體內(nèi)評價化療方案有效性的方法，為術后選擇

2、化療方案奠定基礎，也為分子生物學指標評價化療反應提供體內(nèi)藥敏模型。新輔助化療有效時腫瘤細胞分子生物學變化的研究具有重要的理論和應用價值，成為乳腺癌綜合治療研究的熱點之一。 分子生物學指標研究乳腺癌化療效果集中在凋亡相關因子(IAP，BCL-2)癌基因(p53，HER-2)激素受體(ER/PR)耐藥相關因子(MDR、GST)及反映腫瘤細胞增殖的因子(ki-67，PCNA)等。雖然針對這些指標表達和表達變化與新輔助化療的關系均有相關

3、研究，但各研究結果不一，目前尚無定論。Survivin作為IAP家族新成員，是迄今發(fā)現(xiàn)最強的凋亡抑制因子，在化療誘導腫瘤細胞凋亡時發(fā)揮重要作用。實驗研究顯示野生型p53對survivin在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平都具有負性調(diào)控作用，它通過結合survivin的啟動子，抑制其與E2F轉(zhuǎn)錄因子結合，使細胞在G2/M期凋亡，而突變型p53則正性調(diào)節(jié)survivin表達，使細胞在G2/M期停滯而不出現(xiàn)凋亡。HER-2異二聚體化后活化，通過(PI3K)

4、/AKT信號途徑激活survivin轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子NF-кB而正性調(diào)節(jié)survivin表達。但在乳腺癌病人新輔助化療對survivin、p53、HER-2表達有何影響，p53、HER-2作為survivin表達重要調(diào)節(jié)因子，在化療前后表達改變與其是否一致等尚不清楚，本研究針對這些問題作一初步探討。 研究對象和方法： 臨床病例入組標準：1、年齡70歲以下，經(jīng)空心針穿刺活檢病理檢查證實為乳腺癌；2、穿刺標本和手術標本可行免疫組

5、化檢測survivin、p53、HER-2蛋白表達；3、新輔助化療前標本獲取時，病人未接受過任何內(nèi)分泌治療或局部放療；4、有可測量的乳腺原發(fā)腫瘤。5、均接受同一TE方案化療(TAX175mg/m2，EPI60mg/m2，dl，q3w)。 剔除標準：1、化療前因空芯針活檢組織太少無法完成免疫組化檢測者；2、病人因手術活檢已切除乳腺腫瘤無法進行化療效果評價者；3、術后病理完全緩解無法與穿刺標本比較各因子表達變化；4、因各種原因?qū)е禄?/p>

6、療不滿2個周期的病例。 本院乳腺外科自2006年1月至2007年7月共有215例乳腺癌病人接受了新輔助化療，其中139例行TE方案化療(TAX175mg/m2，EPI60mg/m2，dl，q3w)。共有92例病人符合本項研究條件入組。均為女性，24-70歲，平均年齡44.9歲；其中T114例，T255例，T320例，T43例。有腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移55例，無轉(zhuǎn)移37例。所有病例新輔助化療前臨床常規(guī)檢查均未發(fā)現(xiàn)有遠處轉(zhuǎn)移。根據(jù)化療前腫瘤

7、大小分別給予2-4個周期化療。共完成化療2個周期10例，3個周期59例，4個周期23例?；熐?、術前均行超聲或鉬鈀檢查腫瘤變化。療效評價標準：按實體瘤療效評定標準(RECIST)評價化療療效。完全緩解(CR)：可見腫瘤完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤最長徑縮小30％以上；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤最長徑縮小30％以下或增長20％以下；疾病進展(PD)：腫瘤最長徑增加20％以上。所有化療前空芯針活檢(coreneedlebiopsyCNB)標

8、本及化療后手術切除標本來自本科實驗室，IHC實驗標本經(jīng)10％中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4μm厚切片，按常規(guī)免疫組化S-P法進行survivin、p53、HER-2檢測，用半定量方法評估其表達強度。新鮮組織標本置于液氮中，-80℃保存。在整體92例隨機選擇43例病人，RT-PCR檢測survivinmRNA表達。采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)資料進行統(tǒng)計分析。術后隨訪時間：2006年4月～2007年7月，共3～15個月。結果主要比較

9、2個水平：1、化療有效組和無效組新輔助化療前各因子表達情況；2、化療前后各因子表達變化。一個關系：新輔助化療前后survivin與p53、HER-2表達變化的相關性。 主要結果： 1、將化療達到完全緩解和部分緩解定義為新輔助化療有效；疾病穩(wěn)定和疾病進展定義為無效。所有入組新輔助化療病人臨床完全緩解14例(15.2％)，部分緩解57例(62％)，疾病穩(wěn)定21例(22.8％)，疾病進展0例，有效率77.2％。 2、化

10、療前survivin、p53、HER-2表達陽性分別為68例(73.9％)、46例(50％)、42例(45.7％)，化療后survivin、p53、HER-2表達陽性的分別為50例(54.3％)、37例(40.2％)、36例(39.1％)，化療后survivin表達陽性率顯著降低(P＜0.05)，p53、HER-2表達陽性率略有降低，未見顯著性差異(P＞0.05)；化療前survivinmRNA表達陽性31例，陰性12例，化療后surv

11、ivinmRNA陽性21例，陰性22例，化療后survivinmRNA表達陽性率顯著降低(P＜0.05)； 3、化療有效組化療前survivin、p53、HER-2表達陽性率為69％、46.5％、47.9％，化療無效組化療前survivin、p53、HER-2表達陽性率為90.5％、61.9％、38.1％?；熐皊urvivin表達與化療效果相關(P＜0.05)，化療前p53、HER-2表達與化療效果未見相關性(P＞0.05)。

12、短期隨訪期間所見3例遠處轉(zhuǎn)移、1例原處胸壁復發(fā)均survivin表達陽性。 4、根據(jù)半定量評分等級，化療后survivin、p53、HER-2表達降低分別為31例、39例、32例，未變化分別為36例、30例、30例，表達升高分別為25例、23例、30例。survivin不同表達改變與p53、HER-2表達改變未見相關性(p值分別為0.327、0.109)。化療后survivin、p53、HER-2表達降低組化療有效率分別為90.

13、3％、82.1％、81，3％、未變化組分別為77.8％、73.3％、80％，表達升高組分別為60％、73.9％、70％，化療后survivin不同表達改變與療效有相關性(P＜0.05),p53、HER-2不同表達變化與化療效果未見相關性(P＞0.05)。 主要結論： 1.化療前survivin表達與TE方案化療療效相關，survivin表達陰性化療有效率高；p53、HER-2表達與化療效果未見相關性。提示survivin

14、表達陰性患者可能受益于TE方案聯(lián)合化療。 2.化療后survivin表達陽性率顯著降低，該變化見于轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平；化療后survivin不同表達變化與療效相關，其表達降低組、未變化組、升高組化療有效率依次遞減?；熀髉53、HER-2表達陽性率未見顯著性變化，其不同表達變化與療效亦未見相關性。提示檢測sirvivin表達水平改變可能有助于TE方案療效評估。 3.雖然實驗顯示p53、HER-2是survivin表達正性