甲磺酸雷沙吉蘭在中國健康志愿者中藥動學藥效學的研究.pdf

1、目的：通過研究中國健康志愿者中甲磺酸雷沙吉蘭藥代動力學與藥效學的特征，探討遺傳因素、性別、飲食等對甲磺酸雷沙吉蘭藥動學和藥效學的影響，為臨床合理使用甲磺酸雷沙吉蘭提供依據(jù)。
　　方法：簽署知情同意書并符合入組標準的30例志愿者（男女比例不小于1：3）參加該項研究：
　?。?）藥動學單次給藥按0.5mg、1.0mg及2.0mg三個劑量分組，平行設計。給藥前后不同時間采集血漿樣本。中劑量組在單次試驗結束后進行多次給藥試驗；高劑量

2、組經(jīng)清洗期后進行飲食影響研究。采用超高效液相串聯(lián)質譜（UPLC-MS/MS）法檢測血漿中雷沙吉蘭藥物濃度。應用Winnonlin軟件非房室模型計算藥物動力學參數(shù)。
　?。?）藥效學影響的研究是以血小板 MAO-B活性抑制率及抑制率曲線下面積為指標對藥效學進行分析，分組同藥代部分。采用熒光分光光度法測定血小板中MAO-B活性，通過給藥前后活性變化計算MAO-B活性抑制率。
　?。?）采用聚合酶鏈式反應結合限制性片段長度多態(tài)性（

3、PCR-RFLP）法進行遺傳因素CYP1A2（-163C>A）突變位點基因型測定。
　　結果：（1）甲磺酸雷沙吉蘭片藥動學結果顯示在0.5mg-2.0mg劑量范圍內(nèi)Cmax、AUC0-t與劑量間符合線性藥動學特征（R2值分別為0.589、0.822）。多次給藥藥動學參數(shù)與單次給藥相比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），蓄積系數(shù)為0.83，故連續(xù)給藥無蓄積。
　?。?）甲磺酸雷沙吉蘭片藥效學結果顯示單次口服三個劑量的甲磺酸雷沙吉

4、蘭后其對血小板MAO-B的24小時內(nèi)平均抑制率及抑制率曲線下面積（AUC）與劑量均成正相關（R2=0.840和0.363），7d后血小板MAO-B活性均可完全恢復。多次給藥后MAO-B的抑制率明顯上升，5次給藥后MAO-B平均抑制率可達95%以上，與單次給藥有明顯差異，7d后MAO-B抑制率仍有40%。
　?。?）雷沙吉蘭藥動學影響因素研究：1）CYP1A2基因多態(tài)性對單次各劑量組給藥藥動學參數(shù)按基因分組后差異無統(tǒng)計學意義（P>0

5、.05）；2）高脂飲食使 Cmax降低了25.12%，達峰時間（Tmax）增加103.57%，平均滯留時間（MRT）延長52.58%，其差異具有統(tǒng)計學意義（P均<0.05），而對其他藥代參數(shù)如 AUC、T1/2、CL、Vd等影響不大，結果無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）；3）在單次給藥組中，除中劑量AUC性別差異有統(tǒng)計意義（P<0.05）外其他均無統(tǒng)計學意義。
　?。?）雷沙吉蘭藥效學影響因素研究：1）CYP1A2（-163C>A）

6、基因多態(tài)性對單次給藥各組MAO-B抑制率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但高劑量組野生型達到相同抑制率的時間明顯較突變型長，平均抑制率均低于突變型，且停藥后抑制率恢復較快（P<0.05）；2）高脂飲食組在給藥后的24h內(nèi)血小板MAO-B抑制率及總抑制率曲線下面積（AUC）較空腹給藥組分別下降了36.70±11.74%和38.5%，具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；3）通過對男女分組進行不同時間藥效學統(tǒng)計分析均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）

7、。
　　結論：1）甲磺酸雷沙吉蘭的藥動學在0.5-2.0mg劑量范圍內(nèi)呈線性特征，多次給藥藥動學上無蓄積；藥效學單次給藥MAO-B抑制率及抑制率曲線下面積與劑量成正相關，多次給藥藥效與劑量不成相關，有累加效應；2）性別因素對藥動學藥效學影響較??；基因多態(tài)性對藥動學影響較小，對藥效學作用行為有差異；高脂飲食對Cmax、Tmax、MRT等藥代參數(shù)及血小板MAO-B抑制率均有較大影響；3）提示臨床使用該藥物時需考慮飲食的影響；劑量選擇應