塞克硝唑及其前藥的藥理活性的研究.pdf

1、塞克硝唑是近年來國內外臨床廣泛使用的安全、有效的抗厭氧菌、幽門螺桿菌、賈第鞭毛蟲、陰道滴蟲及腸道阿米巴的5-硝基咪唑類藥物。塞克硝唑口服常見不良反應主要有：惡心、嘔吐、舌炎、厭食、上腹部疼痛和金屬樣異味等胃腸道反應。為降低口服塞克硝唑所引起的胃腸道不良反應，更好的發(fā)揮口服給藥的效果，可采用前藥修飾方法來解決。本文主要對塞克硝唑及其前藥(塞克硝唑琥珀酸單酯和塞克硝唑琥珀酸單鈉)的藥理活性進行研究，并對羥丙基-β-環(huán)糊精在溶液中與塞克硝唑的

2、包合作用及其特點進行研究，以期改善塞克硝唑的溶解性能，提高其生物利用度，并為研制塞克硝唑的環(huán)糊精包合物水溶液劑型提供理論參考。主要研究內容概括如下： (1)體內外藥效學研究 以肝浸湯培養(yǎng)基培養(yǎng)陰道毛滴蟲，采用四甲基偶氮唑鹽微量酶反應比色法(MTT法)和計數(shù)法分別觀察塞克硝唑及其前藥的體外抗滴蟲效果；建立陰道毛滴蟲感染致小鼠滴蟲性陰道炎模型，觀察塞克硝唑及其前藥的體內抗滴蟲效果。結果表明，在6h～24h的培養(yǎng)期內，塞克硝唑

3、(0.15～40.0μg/mL)、塞克硝唑琥珀酸單酯(10～1280μg/mL)和塞克硝唑琥珀酸單鈉(40～1280μg/mL)呈濃度依賴性和時間依賴性的抑殺滴蟲；塞克硝唑琥珀酸單酯及其鈉鹽的中、高劑量組的滴蟲轉陰率與塞克硝唑對照組相比無顯著性差異(P>0.01)，表明塞克硝唑琥珀酸單酯及其鈉鹽中、高劑量組有顯著抗滴蟲作用。 (2)急性毒性試驗 采用尾靜脈注射法和灌胃法兩種給藥途徑，分別比較塞克硝唑及其前藥的LD50。結

4、果表明，按Bliss法計算，小鼠尾靜脈注射給藥后，塞克硝唑LD50為1.431g/kg，塞克硝唑琥珀酸單酯的LD50為2.939g/kg，塞克硝唑琥珀酸單鈉的LD50為2.998g/kg。小鼠灌胃給藥后，塞克硝唑的LD50為2.238g/kg，塞克硝唑琥珀酸單酯的LD50為9.387g/kg，塞克硝唑琥珀酸單鈉的LD50為9.818g/kg。反映出塞克硝唑前藥的急性毒性較塞克硝唑低，但其口服生物利用度較塞克硝唑差。 (3)包合作