注射用多烯紫杉醇的質(zhì)量控制方法及藥物動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、多烯紫杉醇(docetaxel)是新一代半合成抗腫瘤藥物，是第二代紫杉烷類(lèi)抗癌藥的代表。多烯紫杉醇抑制微管解聚、促進(jìn)微管二聚體合成微管的作用為紫杉醇的2倍，對(duì)于紫杉醇耐藥的細(xì)胞，其活性至少要比紫杉醇高5倍。多烯紫杉醇對(duì)卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、頭頸部癌等腫瘤疾病均有良好療效。目前，多烯紫杉醇上市劑型主要為注射用濃溶液，該劑型穩(wěn)定性較差，須在2℃左右的條件下儲(chǔ)存，而采用冷凍干燥法制備多烯紫杉醇凍干粉針，則能增加其穩(wěn)定性，方便儲(chǔ)

2、存和運(yùn)輸。本文對(duì)多烯紫杉醇凍干粉針進(jìn)行了質(zhì)量控制方法，并對(duì)其在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。
　　 本文首先建立了多烯紫杉醇體外樣品HPLC測(cè)定分析方法。采用Agilent1100HPLC系統(tǒng)，采用DiamonsilTMODS色譜柱，以乙腈-甲醇-水(35：40：25)流動(dòng)相；流速1.0mL·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)232nm；柱溫25℃；進(jìn)樣量20μL。在該色譜條件下，多烯紫杉醇與降解產(chǎn)物分離度符合要求，在0.2～0.6mg·m

3、L-1范圍內(nèi)成線(xiàn)性關(guān)系，日間和日內(nèi)精密度均低于2％，制劑輔料對(duì)分析結(jié)果無(wú)影響。所建立的HPLC測(cè)定法符合定量分析要求，為多烯紫杉醇的質(zhì)量穩(wěn)定、可控提供了技術(shù)保障。
　　 本文考察了注射用多烯紫杉醇的穩(wěn)定性，包括影響因素試驗(yàn)、加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，并考察了注射用多烯紫杉醇與5％葡萄糖注射液及0.9％氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性。影響因素試驗(yàn)顯示，注射用多烯紫杉醇對(duì)高濕穩(wěn)定，光、熱不穩(wěn)定，需避光，陰涼處保存；加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，避

4、光、陰涼條件下，制劑在12個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定：配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，注射用多烯紫杉醇與5％葡萄糖注射液及0.9％氯化鈉注射液配伍在1小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。
　　 本文建立了大鼠血漿中多烯紫杉醇的HPLC測(cè)定法，并研究了多烯紫杉醇在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)行為。采用N2010色譜工作站，采用DiamonsilTMODS色譜柱，大鼠血漿樣品經(jīng)乙腈-氯代正丁烷(1：4，v/v)提取，以地西泮(Diazepam)為內(nèi)標(biāo)物，流動(dòng)相采用水-甲醇-四氫呋喃-氨水(甲

5、酸調(diào)pH)梯度洗脫，流速1.0mL·min-1，色譜柱為DiamonsilC18柱(250mm×4.6mm，I.D.5μm)，UV檢測(cè)波長(zhǎng)232nm。本色譜條件下多烯紫杉醇、內(nèi)標(biāo)與內(nèi)原性物質(zhì)峰分離度符合要求，多烯紫杉醇在50～10000ng·mL-1范圍內(nèi)成線(xiàn)性關(guān)系，日間和日內(nèi)精密度均低于13％，定量下限為50ng·mL-1，提取回收率為70.2％～79.0％。
　　 應(yīng)用本法對(duì)注射用多烯紫杉醇在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)行為進(jìn)行研究