血管內皮生長因子-C、環(huán)氧化酶-2在子宮頸癌淋巴管生成中的作用.pdf

1、淋巴道的轉移是子宮頸癌常見的轉移途徑，也是影響患者預后的重要因素，但淋巴轉移的途徑和機制尚不清楚。一些研究表明淋巴管生成可能在惡性腫瘤的淋巴道轉移及其發(fā)生、發(fā)展過程中起重要的作用。然而，由于缺乏特異性很好的淋巴管標記物來識別淋巴管，長期以來人們一直把注意力放在血管生成的研究上，并沒有對腫瘤的淋巴道轉移進行深入的研究。近年來，隨著血管內皮生長因子-C(vascularendothelialgrowthfactor-C，VEGF-C)和一些

2、新的特異性強的淋巴管內皮標記物的發(fā)現(xiàn)，淋巴管生成成為新的研究熱點。VEGF-C是目前已知的最主要的腫瘤淋巴管生成因子，可誘導淋巴管的生成和擴張，其表達的強度與局部淋巴結轉移密切相關。環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)是花生四烯酸代謝中的重要限速酶，在包括子宮頸癌在內的多種人類惡性腫瘤中過度表達，通過多種機制參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移。但目前人們對COX-2在腫瘤轉移中的作用多集中在其對微血管的影響上，而對腫瘤淋

3、巴管生成的作用卻研究甚少。最近有研究表明COX-2可能通過上調VEGF-C的表達在惡性腫瘤的淋巴管生成和淋巴道轉移過程中起調控作用，但在子宮頸癌方面的研究國內外報道很少。 目的： 探討血管內皮生長因子-C(VEGF-C)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)在子宮頸癌組織中的相互表達關系及其與淋巴管生成，淋巴結轉移和預后的關系。 方法： 應用免疫組化二步法檢測70例子宮頸癌組織COX-2與VEGF-C蛋白的表達，并

4、用淋巴管內皮細胞特異性抗體D2-40標記淋巴管，計數(shù)腫瘤淋巴管密度(D2-40positivelymphvesseldensity，LVD)，結合臨床病理資料和隨訪資料進行分析。 應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包分析，采用t檢驗，x2檢驗，相關分析用spearman等級相關分析，生存分析單因素分析采用Kaplan-Meier曲線法和Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。 結果： 1.VEGF-C陽性

5、表達物質呈棕黃色顆粒狀，彌漫性或局灶性分布于細胞胞漿內。COX-2陽性表達也主要定位于癌細胞胞漿內，呈棕黃色。子宮頸癌組織中VEGF-C和COX-2蛋白的高表達率分別為42.8％(30/70)和65.7％(46/70)。D2-40陽性表達定位在淋巴管內皮細胞，子宮頸癌組織中絕大多數(shù)淋巴管位于腫瘤間質組織內，管壁薄，管腔大小不一，形態(tài)不規(guī)則。部分淋巴管內可見癌細胞浸潤(D2-40positivelymphvesselinvasion，LV

6、I)。 2.隨著癌組織分化程度的升高，VEGF-C蛋白的表達明顯降低，呈顯著負相關(P＜0.001)。VEGF-C蛋白的表達與淋巴結轉移(P＜0.001)、LVD(P=0.012)和LVI(P=0.031)呈正相關。COX-2蛋白的表達也與淋巴結轉移(P=0.045)、LVD(P=0.038)和LVI(P=0.016)有關，并且COX-2蛋白的表達與雌激素受體狀態(tài)相關(P=0.037)。 3.子宮頸癌LVD與有無區(qū)域淋巴

7、結轉移(P=0.005)、LVI(P=0.001)呈正相關，而和年齡、組織學分級無關(P＞0.05)。 4.子宮頸組織COX-2蛋白(-，+，2+，3+)與VEGF-C蛋白表達(-，+，2+，3+)之間存在顯著的相關性(r=0.517，P＜0.001)。 5.經(jīng)Kaplan-Meier生存曲線分析，VEGF-C和COX-2蛋白的高表達都與無病生存率(P=0.007，P=0.008)及總生存率(P=0.014，P=0.04

8、2)呈負相關。LVD也與無病生存率(P=0.009)及總生存率(P=0.001)呈負相關。 結論： 1.D2-40能特異性地免疫染色微淋巴管，是研究腫瘤淋巴管生成的特異性標記物。在子宮頸癌組織中D2-40標記的新生淋巴管主要分布于腫瘤間質。子宮頸癌中LVD與淋巴結轉移密切相關。提示子宮頸癌的淋巴管密度測定對評估其淋巴結轉移和預后判斷可能具有重要意義，通過靶向抑制腫瘤淋巴管生成來減少淋巴道轉移將有望成為治療子宮頸癌的新策略