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1、華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文同型半胱氨酸誘導(dǎo)大鼠Alzheimer樣病變及其機(jī)制的研究姓名:張常娥申請學(xué)位級別:博士專業(yè):病理生理學(xué)指導(dǎo)教師:王建枝20070529華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院2007屆博士畢業(yè)論文214、21天,結(jié)果顯示:tau蛋白在Ser396和Ser199Ser202位點(diǎn)出現(xiàn)過度磷酸化,并且磷酸化的程度隨著時(shí)間的延長而加重。然后我們用兩個(gè)不同的Hcy劑量(400gkgday或1600gkgday)對大鼠注射14天,或同時(shí)輔以
2、葉酸和維生素B12作治療組,用相關(guān)抗體進(jìn)行Westernblotting檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)tau蛋白出現(xiàn)多位點(diǎn)的磷酸化;免疫組化和銀染的結(jié)果與上述一致,葉酸和B12能減輕Hcy的此種效應(yīng)。Hcy的劑量升高到1600gkgday時(shí),除Thr205和Ser214兩個(gè)位點(diǎn)外,其余位點(diǎn)的磷酸化沒有進(jìn)一步增加。因此,我們就選擇Hcy400gkgday的量注射大鼠14天,作為機(jī)制探討的模型,來進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。二、二、HPLC測定的血液中測定的血液中
3、Hcy濃度濃度為了證實(shí)大鼠tau蛋白出現(xiàn)的過度磷酸化是Hcy濃度升高所致,我們采用高壓液相色譜檢測大鼠血漿中的Hcy的濃度。經(jīng)過14天的Hcy注射,血漿中的Hcy濃度顯著的升高,當(dāng)增補(bǔ)葉酸和B12后明顯的降低Hcy的濃度。這些結(jié)果表明提高血液中的Hcy能誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)AD樣多位點(diǎn)的磷酸化。三、血漿中三、血漿中Hcy的升高對的升高對PP2A和GSK3活性的影響及與活性相關(guān)的修飾活性的影響及與活性相關(guān)的修飾我們用32PATP檢測了PP2A的活
4、性,發(fā)現(xiàn)注射Hcy后,海馬神經(jīng)元PP2A的活性降低40%。Westernblotting檢測發(fā)現(xiàn)PP2Ac總的表達(dá)水平?jīng)]有變化,PP2Ac的Leu309的甲基化(活性形式)水平顯著降低,而Leu309去甲基化水平(失活形式)顯著提高。我們又檢測了PP2Ac的磷酸化,發(fā)現(xiàn)PP2AcTyr307位點(diǎn)的磷酸化顯著增加,與PP2AcLeu309位點(diǎn)的去甲基呈正相關(guān)。當(dāng)增補(bǔ)葉酸和B12時(shí),PP2A的活性可以恢復(fù)至對照組的85%,并增加Leu309
5、位點(diǎn)的甲基化和降低Tyr307位點(diǎn)磷酸化。這些說明Hcy通過阻斷PP2Ac的甲基化和增加PP2Ac的磷酸化來抑制PP2A的活性。GSK3是AD中一個(gè)關(guān)鍵的激酶,我們利用32PATP檢測它的活性,發(fā)現(xiàn)各組間沒有顯著性差異;Westernblotting顯示,GSK3總的表達(dá)水平和Ser9位點(diǎn)的磷酸化水平無明顯變化。這就可以排除GSK3參與了Hcy誘導(dǎo)大鼠tau蛋白的過度磷酸化。我們又檢測了調(diào)節(jié)PP2Ac甲基化的兩個(gè)酶:甲酯酶(PME)和S
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