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文檔簡(jiǎn)介
1、本文對(duì)抗高血壓藥替米沙坦合成方法進(jìn)行了研究并設(shè)計(jì)出一條新的、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的全合成路線。每年全世界的死亡人數(shù)中有三分之一的人是死于原發(fā)性高血壓,原發(fā)性高血壓也是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一。大多數(shù)抗高血壓藥物主要是作用于腎素-血管緊張素體系,這種體系在控制血壓和體內(nèi)水-電解液平衡起著極其重要的作用。腎素可以將血管緊張肽原轉(zhuǎn)化為十肽血管緊張素Ⅰ,繼而通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)轉(zhuǎn)變?yōu)榘穗难芫o張素Ⅱ,而它和血管緊張肽受體 AT1結(jié)合后
2、會(huì)成為一種強(qiáng)有力的血管收縮劑。九十年代初期,由默克公司開(kāi)發(fā)出的一種非肽類的用于治療高血壓的新藥洛沙坦。它是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,這種沙坦類藥物都包含有重要的聯(lián)芳作用基團(tuán)。替米沙坦就是這類暢銷藥物的重要一員,因其與血管緊張肽受體AT1有很高的親和性,從而具有很好的生物藥效和較少的日用量,在治療高血壓和因其引起的心血管疾病方面具有非常好的療效。關(guān)于替米沙坦的第一條全合成路線是由Ries等人報(bào)道的,它采用3-甲基-4氨基苯甲酰甲酯作為原
3、料與丁酰氯進(jìn)行酰化,然后經(jīng)過(guò)硝基化,還原硝基得到胺類化合物,胺類化合物環(huán)化生成苯并咪唑衍生物,再通過(guò)皂化將生成的羧酸與N-甲基鄰苯二胺縮合成雙苯并咪唑,與4’-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酰叔丁酯烷基化后水解得到替米沙坦。這條路線一共有八步反應(yīng),最終收率為21%。雖然后續(xù)有一些關(guān)于這條路線改進(jìn)的文獻(xiàn)報(bào)道,例如在R倒數(shù)第二步中用氫氧化鉀代替叔丁醇鉀和倒數(shù)第一步中用鹽酸的甲醇溶液代替三氟乙酸,這條路線還是存在著諸如原料過(guò)于昂貴等多方面不足。
4、 本文介紹了一種新的合成替米沙坦的路線,它是以價(jià)格廉價(jià)的鄰苯甲胺作為起始原料,與丁酰氯?;⑼ㄟ^(guò)氯甲基化生成N-(4-(氯甲基)-2-甲苯基)丁酰胺,接著與六亞甲基四胺反應(yīng)生成重要的中間體N-(4-甲?;?2-甲苯基)丁酰胺而不是已報(bào)道路線中的需要通過(guò)皂化產(chǎn)成羧酸的甲酯化合物。N-(4-甲?;?2-甲苯基)丁酰胺經(jīng)過(guò)硝化生成硝基化合物,用鐵粉取代鈀碳經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)還原、環(huán)化得到2-正丙基-4-甲基-6-甲酰基苯并咪唑且反應(yīng)收率達(dá)到了9
5、0%。然后經(jīng)過(guò)與4-溴甲基-1,1’-聯(lián)苯-2’-羧基叔丁酯烷基化反應(yīng)生成[(2-正丙基-4-甲基-6-甲?;讲⑦溥?-1-基]甲基-[1,1’-聯(lián)苯]-2’-羧基叔丁酯。酯再經(jīng)過(guò)水解生成[(2-正丙基-4-甲基-6-甲酰基苯并咪唑)-1-基]甲基-[1,1’-聯(lián)苯]-2’-羧酸中間體,最后羧酸中間體與N-甲基鄰苯二胺在亞硫酸氫鈉作用下通過(guò)溫和的反應(yīng)條件得到終產(chǎn)物替米沙坦。本文報(bào)道的替米沙坦合成方法,是一條新的,經(jīng)濟(jì)的,有效的全合成路
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