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文檔簡介
1、背景及目的:
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,嚴(yán)重影響了婦女的身心健康甚至危及生命。目前乳腺癌的發(fā)生機制尚未完全闡明,國內(nèi)外多項研究認為乳腺癌是一種腫瘤干細胞疾病。乳腺癌干細胞(breast cancer stem cells,BCSCs)可能是乳腺癌發(fā)生及治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源。因此,徹底去除乳腺癌干細胞有可能徹底治愈乳腺癌。
乙醛脫氫酶1(aldehyde dehydrogenase1,ALDH1)已經(jīng)被證實為
2、乳腺癌干細胞的一個可靠的標(biāo)記物。ALDH1屬于乙醛脫氫酶家族中的一員,其表達與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),且在乳腺癌干細胞表面高表達。ALDH1是一種能氧化細胞內(nèi)的醛類的解毒酶,在干細胞的分化早期氧化視黃醇而形成視黃酸。越來越多的證據(jù)表明,腫瘤干細胞在粘附、遷移和侵襲能力等方面具有特征性。與分化子代細胞相比,腫瘤干細胞過表達多種侵襲相關(guān)的因子,包括CXC趨化因子受體4(CXC chemokine receptor4,CXCR
3、4)、CD44、MMP2等,提示腫瘤干細胞可能在惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中扮演重要的角色。
MMPs家族是一個高度保守的內(nèi)源性蛋白水解酶家族,是細胞外基質(zhì)的主要調(diào)節(jié)物質(zhì),幾乎能夠降解細胞外基質(zhì)的所有成分,其中MMP-2是家族中的主要成員之一,主要作用于基底膜上的Ⅳ型膠原,在腫瘤細胞突破基底膜屏障,發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮重要作用。
CXCR4屬于G蛋白耦聯(lián)7次跨膜受體,是CXC趨化因子家族成員基質(zhì)細胞衍生因子1(strom
4、al cell derived factor-1,SDF-1)/CXCL12的受體,與其配體SDF-1構(gòu)成的SDF-1-CXCR4生物學(xué)軸,可能在多種惡性腫瘤細胞移動、浸潤、轉(zhuǎn)移和增殖中發(fā)揮重要作用。
有關(guān)聯(lián)合檢測ALDH1、MMP2、CXCR4三者在乳腺癌浸潤性導(dǎo)管癌(invasiveductal carcinoma, IDC)原發(fā)灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的表達及其與乳腺癌浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究,至今尚未見有報道。且對ALDH
5、1的生物學(xué)功能研究不多,對其作用機理也知之甚少。為了探討ALDH1標(biāo)記的乳腺癌干細胞在乳腺癌原發(fā)灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的表達以及與乳腺癌浸潤轉(zhuǎn)移的關(guān)系和可能的機制,本實驗采用免疫組織化學(xué)SP法及原位雜交技術(shù)分別檢測ALDH1、MMP2、CXCR4蛋白及ALDH1 mRNA在90例乳腺癌原發(fā)灶及相應(yīng)的60例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的表達情況,旨在探討三者之間的相互關(guān)系及可能的作用機制,為乳腺癌浸潤轉(zhuǎn)移的治療開辟新的思路。
方法:
1
6、.采用免疫組化SP法檢測90例IDC原發(fā)灶組織和相應(yīng)的60例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶組織中ALDH1、MMP2、CXCR4蛋白的表達。
2.采用原位雜交技術(shù)檢測90例IDC原發(fā)灶組織和相應(yīng)的60例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶組織中ALDH1mRNA的表達。
3.統(tǒng)計學(xué)處理:應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件,率的比較采用x2檢驗(chi-square),相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析,檢驗水準(zhǔn)α=0.05。
結(jié)果:
1.
7、在90例乳腺IDC原發(fā)灶中,ALDH1蛋白、ALDH1mRNA、MMP2蛋白、CXCR4蛋白的陽性表達率分別為27.8%(25/90),30%(27/90),70.0%(63/90),76.7%(69/90)。在60例原發(fā)灶及相應(yīng)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中,ALDH1蛋白(mRNA)的陽性率分別為28.3%(31.7%)、35%(35%),且在兩個部位的表達相互呈正相關(guān),且ALDH1蛋白及mRNA在原發(fā)灶及相應(yīng)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的表達分布特征相似,均
8、為散在或小簇狀分布;MMP2蛋白的陽性率分別為81.7%、75.0%,在兩個部位的表達無相關(guān)性;CXCR4蛋白的陽性率分別為85.0%、80.0%,在兩個部位的表達無相關(guān)性。
2.在90例乳腺IDC原發(fā)灶中,ALDH1蛋白及mRNA的表達均與較高組織學(xué)分級,ER陰性表達,PR陰性表達正相關(guān)(P<0.05); MMP2蛋白與CXCR4蛋白的表達均與組織學(xué)分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān)(P<0.05)。在60例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中,ALDH1蛋
9、白及mRNA的表達均與ER陰性表達,PR陰性表達正相關(guān)(P<0.05);MMP2蛋白與CXCR4蛋白的表達與乳腺IDC的臨床病理特征均無關(guān)(P>0.05)。
3.在90例乳腺IDC原發(fā)灶中,ALDH1蛋白和MMP-2蛋白的表達呈正相關(guān)(r=0.298,P<0.05);ALDH1蛋白和CXCR4蛋白的表達呈正相關(guān)(r=0.283,P<0.05);MMP-2蛋白和CXCR4蛋白的表達呈正相關(guān)(r=0.556,P<0.05),且MM
10、P2與CXCR4蛋白在ALDH1表達陽性組的陽性率顯著高于表達陰性組的陽性率,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在60例乳腺IDC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中,ALDH1蛋白和MMP-2蛋白的表達呈正相關(guān)(r=0.343,P<0.05); ALDH1蛋白和CXCR4蛋白的表達呈正相關(guān)(r=0.280,P<0.05); MMP-2蛋白和CXCR4蛋白的表達呈正相關(guān)(r=0.481,P<0.05),且MMP2與CXCR4蛋白在ALDH1表達陽性組的陽性率
11、顯著高于表達陰性組的陽性率,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。
4.在90例乳腺IDC原發(fā)灶中,ALDH1與MMP2蛋白共陽性的23例癌組織中,表達ALDH1的乳腺癌細胞同時表達MMP2蛋白的有20例(87.0%);ALDH1與CXCR4蛋白共陽性的24例癌組織中,表達ALDH1的乳腺癌細胞同時表達CXCR4蛋白的有23例(95.8%)。在60例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中,ALDH1與MMP2蛋白共陽性的20例癌組織中,表達ALDH1的乳
12、腺癌細胞同時表達MMP2蛋白的有18例(90%);ALDH1與CXCR4蛋白共陽性的20例癌組織中,表達ALDH1的乳腺癌細胞同時表達CXCR4蛋白的有19例(95%)。
結(jié)論:
1.ALDH1蛋白及mRNA在乳腺IDC原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶中均有表達,且主要表達在ER陰性、PR陰性、低分化癌組織中。
2.在乳腺IDC中,ALDH1的表達可能促進了腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移,其機制可能與ALDH1陽性細胞同時表達MMP2及C
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