靶向抗腫瘤酪氨酸激酶抑制劑范德他尼衍生物設計、合成與生物活性研究.pdf

1、目的:范德他尼(Vandetanib,ZD6474)為口服苯胺喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑,可同時作用于腫瘤細胞表皮生長因子受體(EGFR)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)和RET酪氨酸激酶。基于其多靶點抗腫瘤特性,對范德他尼及關鍵中間體合成工藝探索,并通過結構修飾獲得高效、低毒的新型多靶點苯胺喹唑啉類蛋白酪氨酸激酶抑制劑。
　　方法:本文以ZD6474為先導化合物,歸納出抑制劑的藥效團和藥動團,由此建立可靠的理論作用模型;基于理

2、論作用模式,結合ZD6474系列衍生物體內活性數(shù)據(jù),對ZD6474結構進行修飾;以6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉酮為起始原料,經(jīng)氯代、氮烷基化、脫保護基、縮合等反應合成目標產(chǎn)物。
　　結果:探索出ZD6474合成工藝路線,共合成了25個化合物,得到ZD6474衍生物12個,其中11個化合物未見文獻報道,化合物結構經(jīng)1H NMR和ESI-MS確認結構。目標產(chǎn)物體外抗腫瘤活性測試結果表明,所合成的目標產(chǎn)物均具有明顯的抗腫瘤活性。

3、　　結論:對目標產(chǎn)物進行結構表征,結果表明所得產(chǎn)物結構與目標設計要求一致,產(chǎn)率較高。所設計的目標化合物對腫瘤有很強抑制作用,其中化合物TZB-3和TZB-5對KDR激酶的IC50分別(3.7nmol/L)和(2.9nmol/L),為尋找高效抗腫瘤藥物指明了方向,有進一步的研究價值。目前認為,實體瘤的信號傳導是一個復雜的、多因素的蛋白網(wǎng)絡系統(tǒng),抑制單一信號傳導往往不足以遏制腫瘤的進展。臨床試驗結果顯示,多靶點抑制劑在治療方面優(yōu)于單靶點抑制