抗腫瘤鬼臼毒素類衍生物的設計、合成與活性研究及4,5-二羰基阿樸菲生物堿Artabotrine的全合成研究.pdf

1、以活性天然產(chǎn)物為先導化合物,對其進行合成或結(jié)構(gòu)修飾是發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物的重要途徑之一。鬼臼毒素類化合物和異喹啉類生物堿是植物界分布很廣的兩大類抗腫瘤天然產(chǎn)物。本論文的研究工作主要是圍繞這兩類天然產(chǎn)物展開。論文的第一部分闡述的是鬼臼毒素類衍生物的設計與合成,以及對它們進行的抗腫瘤活性和構(gòu)效關系研究。我們共設計合成得到了兩大類,四系列目標化合物。第一大類是由鬼臼毒素與不同異喹啉母環(huán)雜合而成的三系列類似物,分別為B、E環(huán)上不同取代的1-芳基-3,

2、4-二氫異喹啉系列、1-芳基-芳香異喹啉系列和N-苯甲酰基-1-芳基-1,2,3,4-四氫異喹啉系列。第二類是E環(huán)為不飽和長鏈取代或D環(huán)開環(huán)的4-去氧異鬼臼毒素衍生物。體外生物活性測定表明一些合成的目標化合物具有顯著的細胞毒活性,它們的IC50值達到了10-6 mol/L級別。根據(jù)活性測定結(jié)果我們對雜合了鬼臼毒素和異喹啉結(jié)構(gòu)特征的三系列化合物進行了構(gòu)效關系研究,并利用計算機模擬運算(coMFA)分析,構(gòu)建了一個初步的3D-QSAR模型,

3、為進一步的藥物設計提供指導。論文的第二部分是對從植物中分離得到的一個新穎的細胞毒性4,5-二羰基阿樸菲類異喹啉生物堿Artabotrine(6.1)及其類似物N-methoxycepharadion B(6.2)的全合成研究。我們以簡單易得的2-甲氧基苯酚為起始原料,運用Suzuki交叉偶聯(lián)反應得到關鍵中間體聯(lián)苯乙酰胺,再經(jīng)草酰氯/四氯化錫作用,一體化依次構(gòu)建C/B雙環(huán),即可簡便地合成目標化合物。這條路線僅需5-7步反應,大大簡化了4,