基于OECO準則對QSAR-QSPR模型幾個重要問題的研究.pdf

1、本論文研究主要根據國際經濟合作與發(fā)展組織(OECD)準則的要求，對定量構效關系(QSAR/QSPR)建模中的幾個重要問題進行了研究;此外，對大規(guī)模分子結構數(shù)據庫的生物標識亦進行了初步探索研究。
　　本論文第一章首先闡述了OECD準則的內容及其對QSAR/QSPR研究的重要指導意義。然后，基于OECD準則要求，提出QSAR/QSPR建模中需要研究的幾個重要問題，分別為提高QSAR/QSPR模型準確性和穩(wěn)健性的方法、模型應用域定義方法

2、及模型解釋。
　　第二章主要對提高線性QSAR/QSPR模型準確性和穩(wěn)健性的方法進行研究。我們在非相關線性判別法(ULDA)的基礎上進行改進，提出一種新的模型方法，此外，我們還提出了一種新的變量優(yōu)選方法。我們采用新的模型方法結合變量優(yōu)選方法(MULDA-RFE)對五組ADMET相關性質及一組Xa凝血因子抑制性數(shù)據進行QSAR/QSPR建模預測。結果表明，相對于原有算法，新方法得到的預測準確性和穩(wěn)健性都有提高。通過與參考文獻中一系列

3、線性和非線性模型的比較，新方法的預測結果要優(yōu)于或與這些模型的結果相當，說明新方法是一種很有效的QSAR/QSPR建模方法。同時，ULDA-RFE是線性的模型方法，在算法無歧義性和模型可解釋性方面具有優(yōu)勢。
　　第三章主要以氣味分子在不同極性固定相上的保留指數(shù)為QSAR/QSPR模型研究對象，對提高偏最小二乘(PLS)線性模型預測的準確性和穩(wěn)健性進行研究，并對影響氣味分子在不同極性固定相保留行為的主要結構特征進行初步分析。得到以下結

4、論:通過引入奇異樣本檢測的蒙特卡洛(MC)方法和隨機青蛙變量選擇方法，使模型的預測標準偏差(SDEP)大為減小，模型的R2和Q2參數(shù)都比之前有了很大的提高，這表明，奇異樣本檢測和變量選擇方法使模型的預測準確性和穩(wěn)健性都得到了極大改善。重取樣預測誤差的統(tǒng)計分布進一步證明了我們所提出的這一套QSAR/QSPR建模方法的有效性。
　　第四章主要對QSAR/QSPR模型的準確性和穩(wěn)健性、模型應用域定義方法及模型解釋這幾個重要問題進行比較全

5、面的研究討論。采用的QSAR/QSPR模型預測對象為四組重要的生物活性及毒性數(shù)據。在對QSAR/QSPR模型的準確性和穩(wěn)健性的研究中，我們對比了幾種有代表性的描述子和模型方法，結果表明:分子指紋結構描述符如MACCS和PubChem，在和適當?shù)哪Ｐ头椒ńY合時，其模型準確性及穩(wěn)健性與與計算型結構描述子Dragon相當;在各類模型方法中，支持向量機（SVM）和隨機森林（RF）方法是兩種準確性和穩(wěn)健性較突出的方法。在模型應用域定義方法研究中，

6、我們提出一種基于模型預測概率的應用域定義新方法，并與目前較為常用的基于分子結構相似性的應用域定義方法進行了對比，結果表明:我們所提出的模型應用域定義新方法要優(yōu)于結構相似性的應用域定義方法;此外，在兩種基于模型預測概率的方法中，Prob-SVM要稍優(yōu)于Prob-RF方法。在模型解釋的研究中，我們通過變量選擇過程得到的重要分子描述子對各模型的構效關系進行一定分析解釋。結果表明:采用適當?shù)淖兞窟x擇方法，能夠為模型的解釋提供極大的便利;而采用分

7、子指紋作為結構描述子，可以更直觀地挖掘與分子活性相關的結構信息，子結構類型描述子對于很多種類的活性預測有著重要作用。
　　第五章中，我們對大規(guī)模分子結構數(shù)據庫的生物活性標識作了初步的探索研究。主要采用PASS程序對接近一百萬個化合物進行了生物活性標識;然后通過相似性結構搜索，對活性標識結果進行一定的檢驗和對比;此外，對活性標識中體現(xiàn)的生物化學型即優(yōu)勢骨架等有用信息也做了一定的挖掘。基于上述的工作，我們得到以下一些初步的結論和展望。