從頭預測蛋白質結構元啟發(fā)方法研究.pdf

1、蛋白質因其具有特定結構而成為具體生命功能的執(zhí)行者。蛋白質結構預測在基因數(shù)據(jù)高速膨脹，而結構解析成本高、效率低的情況下顯得尤為重要。從頭預測蛋白質結構不依賴于已知的結構模板，是蛋白質結構預測領域中一項技術難度高、現(xiàn)實意義深遠的研究內容。
　　 從計算機的角度來說，蛋白質結構預測本質上是一個組合優(yōu)化問題，而該項組合優(yōu)化問題所面臨的前所未有的搜索空間與紛繁龐雜的約束機制，是計算機領域的一大挑戰(zhàn)。本文在綜述蛋白質結構從頭預測以及并行元啟

2、發(fā)相關內容的基礎上，著重研究了搜索空間、搜索策略、聚類方案三個方面的內容。主要研究內容包括：
　　 1.結構預測搜索空間研究。研究了骨架預測的片段結構及生成方式，以及側鏈旋轉異構體的結構及生成方式。在此基礎上，針對側鏈旋轉異構體的生成，提出一種基于動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡的四層模型。該模型主要有以下兩個特點：一是考慮到骨架信息以及側鏈4個扭角之間的相互關聯(lián)及依賴，體現(xiàn)出明確的推理層次，更符合蛋白質分子的生物特性；二是在每一個層次上減少了未

3、知變量個數(shù)，降低了模型復雜度，有利于在訓練數(shù)據(jù)集合不變的情況下，緩解數(shù)據(jù)稀疏現(xiàn)象，提高模型精度。實驗表明，該四層模型獲得了高質量的結果。此外，還提出一種以極端構象與隨機構象評價旋轉異構體庫的方法，通過在CASP9的FM類數(shù)據(jù)集上進行實驗，驗證了方法有效性。
　　 2.并行元啟發(fā)搜索策略研究。以ACO為例，深入剖析了元啟發(fā)工作原理，提出以任務分解與經(jīng)驗反饋為基本特點的并行元啟發(fā)策略。針對從頭預測蛋白質結構優(yōu)化目標難以準確量化、解的

4、構造復雜等問題，提出一種并行元啟發(fā)搜索框架，融合了不同的能量函數(shù)及搜索策略。同時，結合GPCR預測詳細設計了任務分配策略?；贏CO機制設計了蛋白質骨架及側鏈預測算法。在骨架預測中，詳細設計并實現(xiàn)了蟻群內搜索方案、解的構造方法、局部搜索策略以及并行分配機制。最后在Science上一篇文章所采用的16個小蛋白質數(shù)據(jù)集以及CASP8的FM類數(shù)據(jù)集上進行了實驗，實驗結果表明本文的方法具有很強的競爭力。
　　 3.蛋白質結構聚類研究。主

5、要涉及兩個方面的研究：一是提出一種用于蛋白質結構聚類的聚類中心選擇算法。該方法在深入研究目前常用的蛋白質結構聚類算法--QT算法與AP算法的基礎上，著眼于利用統(tǒng)計信息來提高發(fā)現(xiàn)最優(yōu)構象的能力，克服了原有算法受限于具體參數(shù)的弊端。二是提出利用能量信息優(yōu)化結構相似性矩陣的分布特性，提高相似性矩陣對蛋白質天然狀態(tài)的表現(xiàn)能力，為聚類算法的工作奠定良好基礎。最后在兩個權威數(shù)據(jù)集上進行了實驗，實驗結果表明本文的方法能夠針對特定數(shù)據(jù)集合有效提高聚類性

6、能，從而選擇到更加接近天然構象的候選結構。
　　 本文的創(chuàng)新點主要表現(xiàn)在：提出了用于生成側鏈旋轉異構體庫的四層推理模型，該模型充分考慮到骨架與側鏈之間的相互關聯(lián)及依賴關系，并在降低模型復雜度、緩解數(shù)據(jù)稀疏方面做了合理設計；提出適合蛋白質從頭預測的并行元啟發(fā)方案，在骨架預測中取得了明顯效果；提出用于蛋白質結構聚類的聚類中心選擇算法以及相似性分布優(yōu)化方案，提高了搜尋最優(yōu)構象的準確率。
　　 實驗表明，這些研究對蛋白質結構從頭