基于結構的組蛋白去乙?；负图谆D移酶雙靶點抑制劑的設計、合成和活性研究.pdf

1、目的：組蛋白去乙?；负徒M蛋白甲基轉移酶是和多種癌癥相關的兩個關鍵靶點酶，研究發(fā)現(xiàn)多靶點抗癌藥物不僅可以提高治療效果，而且可以避免多種藥物聯(lián)合用藥時可能產生的相互作用，降低副作用，在癌癥治療方面具有重要意義。本實驗研究目的是設計合成一些新型雙靶點抗癌化合物，可以同時抑制兩個靶點蛋白的活性。不僅可以達到治療癌癥的目的，而且為多靶點藥物的開發(fā)研究提供基礎。
　　方法：首先，在化合物設計方面采用藥效團拼合的方法去設計雙靶點抗癌化合物。其

2、次，在合成化合物路線方面通過借鑒文獻以及查閱 Scifinder的方法來設計化合物合成的路線。再次，在后期的生物活性檢測方面，運用抗增殖毒性實驗、In Cell-western以及酶活性研究來檢測化合物的毒性以及對于靶點酶的抑制作用。最后本文應用計算機輔助技術來研究化合物的成藥性以及和與靶點蛋白結構的結合模式。
　　結果：本文運用藥效團拼合的原理，基于靶點組蛋白甲基轉移酶抑制劑BIX-01294的母核喹唑啉雙環(huán)和組蛋白去乙?；敢?/p>

3、制劑伏立諾他Vorinostat改造，成功設計了三個系列的目標化合物。通過借鑒文獻以及查閱Scifinder，根據(jù)化合物的結構特點，成功設計出五條合成路線?；衔锓謩e以2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉和4-甲氧基-2-氨基苯甲酸等為原料，成功合成了23個目標化合物，所有的全新中間體和目標化合物經過了1H-NMR和13C-NMR的結構驗證。對于化合物的后期活性測試實驗，經過細胞抗增殖毒性實驗、In Cell-western以及酶活性研

4、究結果顯示，化合物QZ-8(14)表現(xiàn)出良好的生物活性篩選結果，細胞抗增殖實驗中，QZ-8(14)對于腫瘤細胞(MDA-MB-231、MCF-7、A549、HCT-8)的EC50值分別約為10μM、37μM、36μM、73μM左右；對于HDAC的IC50只有6μM左右；在In Cell-western實驗中對于G9a的IC50只有7μM左右。通過生物活性實驗篩選出來的化合物 QZ-8(14)經過計算機輔助藥物設計軟件Discovery

5、Studio的ADME預測功能的預測結果，成藥性良好；運用Schr?dinger Suite軟件把 QZ-8(14)與蛋白晶體結構精密分子對接研究結果表明，化合物 QZ-8(14)和雙靶點的結合模式都非常好，可以和雙靶點蛋白之間產生良好的相互作用。
　　結論：本研究運用藥效團拼合原理成功設計了一批組蛋白去乙酰化酶和組蛋白甲基轉移酶雙靶點抑制的目標化合物，經過借鑒文獻及 Scifinder等資料成功合成了23個全新的目標化合物，合成