04.藥效學

1、第一章 總論,藥物與機體有何關系？,,,,,Pharmacokinatics（藥動學）,Pharmacodynamics（藥效學）,藥物效應動力學：研究在藥物作用下機體生命活動過程的變化規(guī)律，即藥物對機體的作用藥物代謝動力學：研究機體對進入體內的藥物的處置規(guī)律，即藥物的體內過程,第三節(jié) 藥物效應動力學,1.掌握藥物的基本作用、不良反應，藥物作用量效關系的基本理論和術語2.熟悉藥物的作用機制3.了解藥物的受體學說,一．藥物的基本

2、作用,1、藥物作用與藥理效應 藥物作用: 藥物對機體細胞的初始作用，是產生效應的起因（特異性） 藥理效應：機體細胞對藥物作用的反應（選擇性），表現(xiàn)為細胞功能的改變,2、藥物作用的性質興奮作用：使原有機體生理、生化功能增強抑制作用：使原有機體生理、生化功能減弱,阿托品心臟 興奮作用內臟平滑肌 抑制作用,同一種藥物對不同的組織器官可產生不同的作用,興奮作用和抑制作

3、用在一定條件下可以相互轉化,尼可剎米,3、藥物的作用類型（方式）局部作用 藥物吸收入血之前，在用藥部位產生的作用 口服碳酸氫鈉治療胃潰瘍 局麻藥吸收作用 藥物入血之后，分布到全身各部發(fā)生的作用,直接作用 藥物在分布的組織器官直接產生的作用，如血壓升高間接作用 由直接作用引發(fā)的其他作用，如反射性心率加快,4、藥物作用的選擇性,藥物對不同組織器官在作用性質和作用強度上的差異選擇性高，針對性強，應用范圍

4、小，副作用少選擇性低，針對性差，應用范圍廣，副作用多產生選擇性原因:藥物的化學結構、體內分布、藥物與組織的親和力以及組織細胞對藥物的敏感度.* 選擇性是相對的,與劑量有關,5、藥物作用的兩重性,防治作用與不良反應 預防作用 治療作用 對因治療（治本）治療作用 對癥治療（治標）急則治其標，緩則治其本，標本兼治,,不良反應 不符合用藥目的，并給病人帶來不適或痛苦的反應。

5、 包括：副反應、毒性反應、變態(tài)反應、后遺效應、繼發(fā)性反應、停藥反應、特異質反應、三致反應,1）副作用 治療劑量下發(fā)生的與治療目的無關的效應，與選擇性低有關。（相對于治療目的而言，一般比較輕微，危害不大，難以避免，但可預知并可設法糾正，可相互轉化）,2）毒性反應 劑量過大、蓄積過多或機體對藥物敏感性過高而發(fā)生的危害性反應，包括急性毒性、慢性毒性 （一般危害較大，可以預知和避免）,3）后遺效應：停藥后血藥濃度已降到閾水平以下

6、時殘留的藥理效應，如長期使用糖皮質激素停藥后的腎上腺皮質功能低下4）繼發(fā)反應：直接由藥物的治療效應引發(fā)的不良反應，如二重感染5）停藥反應：長期使用某藥，突然停藥時原有疾病癥狀迅速重現(xiàn)或加重,6）變態(tài)反應 也稱過敏反應，常見于過敏體質者，非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結合，引起的免疫反應 （其性質與藥物原有效應無關，其嚴重程度與劑量無關）,7）特異質反應：少數(shù)特異體質病人對某些藥物特別敏感的反應，為藥理遺傳異常所致（不是免疫

7、反應，是一類先天遺傳異常所致的反應）8）三致反應：致癌（carcinogenesis）、致畸胎（teratogenesis）、致突變（mutagenesis）反應，是藥物引起的特殊毒性反應，常用于評價藥物的安全性 。特殊毒性反應,1、作用選擇性低的藥物，在治療量時往往呈現(xiàn)： A、毒性較大 B、副作用較多 C、過敏反應較劇 D、容易成癮 E、以上都不對,2、肌注阿托品治療腸絞痛時，引起的口干屬于： A、治療作用 B、后遺

8、效應 C、變態(tài)反應 D、毒性反應 E、副作用,藥物的構效關系和量效關系,藥物的構效關系 藥物的化學結構與藥理效應之間的關系稱為構效關系藥物的量效關系 藥理效應與劑量在一定范圍內成比例，這就是劑量-效應關系,基本術語,（1）最小有效濃度（ MEC ）：能引起效應的閾濃度,E 中 致

9、 毒 死 無效量 常用量 量 量0 最 極 最 D 小 量 小 有 安全范圍 中 效 毒 量 量,,,,,,,,,,

10、,,,,,,（1）半數(shù)有效量（ED50）：在量反應是指能引起50%最大反應強度的藥量；在質反應是指引起50%實驗對象出現(xiàn) 有效（或陽性）反應的藥量。 EC50 ;TD50,TC50 ;LD50,LC50,1、量反應 藥理效應的強弱為連續(xù)增減的量變，可用數(shù)字或量的分級表示2、質反應 藥理效應只能用全或無、陽性或陰性表示,藥物量效關系曲線：藥物的效應與劑量在一定范圍內成正相關關系量反應曲線：以效應為縱坐標，藥物濃度

11、為橫坐標所作的曲線質反應曲線：用累加陽性率與對數(shù)劑量（或濃度）作圖,呈典型對稱S形的量效曲線,量效關系曲線,(1)最大效應（Emax）：繼續(xù)增加濃度或劑量而效應量不再繼續(xù)上升時，稱為最大效應,也稱效能(2)效價強度（potency）是指能引起等效反應（一般采用50％效應量）所需的藥物濃度或劑量，其值越小則強度越大。,效能與效價,,,,,,,,,Emax： A=C=D>B效價強度：B>A>C>D,（2）

12、治療指數(shù)（TI） TI＝ LD 50/ED 50, 表示藥物的安全性 安全指數(shù)（SI）= LD 5/ED 95 安全范圍（SM）是指最小有效量和最小中毒量之間的距離，距離越大，藥物越安全,治療指數(shù)：（therapeutic index, TI） LD 50/ED 50, 表示藥物的安全性。,,,三、藥物作用的機制（MOA）,1、非特異性作用機制 藥物作用與

13、藥物理化性質有關，與藥物的化學結構關系不大 甘露醇 硫酸鎂,2、特異性作用機制 藥物作用主要與藥物的化學結構有關，通過自身結構的特異性，影響酶、受體等的功能而產生藥效。,特異性作用機制,改變細胞周圍的理化性質參與或干擾細胞代謝影響膜上離子通道影響酶的活性作用于載體影響核酸代謝影響免疫功能作用于受體（激活或阻斷受體）,一 受體：蛋白質 胞膜、胞漿、細胞核極高的識別能力,四、藥物與受體,配體（L）：能

14、與受體特異性結合的物質 內源性配體：機體內本來存在的配體（神經 遞質、激素、自身活性物質等） 外源性配體：藥物等親和力: 配體與受體結合的能力內在活性：配體與受體結合后激活受體，產生效應的能力,,受體（與配體結合）的特性,特異性：只能與結構特異性配體結合靈敏性：藥物易與之結合，小量引起明顯效應飽和性：受體數(shù)量是有限的，作用于同一受體的配體存在競爭性可逆性：解離成受體和原藥（多數(shù)）可調節(jié)性：受體處于不斷代謝的動態(tài)

15、平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力、效應等在某些因素的影響下可發(fā)生向上調節(jié)、向下調節(jié),調節(jié)方式,受體脫敏：長期使用一種激動劑后，組織或細胞對其敏感性和反應性下降的現(xiàn)象。(向下調節(jié)) --耐受性--受體增敏：與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動劑水平降低或長期使用拮抗劑而造成。(向上調節(jié)) --反跳--,1．藥物和受體的結合和解離可逆 K’ α [D]+[R] [DR]→ → →E

16、 KD2．藥效是作用達平衡時測定的 解離常數(shù)kD=[D][R]/[DR],受體與藥物的相互作用,,,,,受體動力學參數(shù),1．解離常數(shù)：KD， 2．親和力（affinity）： K’:藥物與受體結合的能力，K’=1/KD KD小，親和力大 3．效應力： 內在活性（intrinsic activity）,α=0～1 藥物與受體結合后產生效應的能力，α越大，效能越大,作用于同一受體的藥物的

17、分類,親和力 效應力完全激動藥 強 強（α=1）部分激動藥 強 弱（ 0?α?1）拮抗藥 強 無（α= 0）,激動藥 agonist,1.激動相應受體，既有親和力又有內在活性 分完全激動劑和部分激動劑2.量效曲線（LogD-E）呈S型 不同藥物比較:效能看曲線高度（效應力） 強度看位置，靠左為強（親和力）3.強度表示：KD，負相關

18、 pD2，正相關，常用,部分激動劑,與受體結合后僅產生較弱效應的配體具有激動劑和拮抗劑的雙重特性單獨存在為弱激動劑，與一定量激動劑同時存在時為拮抗劑,拮抗劑(antagonist),1、競爭性拮抗劑：與激動劑互相競爭與受體可逆性結合的拮抗劑 特點：使激動劑的量效曲線平行右移， Emax不變（要產生相同效應須加大激動藥劑量）,2、非競爭性拮抗劑：對受體產生不可逆性拮抗的拮抗劑 特點：量效曲線右移，Ema

19、x壓低（加大激動藥劑量也不能產生相同效應）,藥物與特異性受體結合后，可能激動受體，也可能阻斷受體，這取決于： A、藥物的作用強度 B、藥物的劑量大小 C、藥物的脂/水分配系數(shù) D、藥物是否具有親和力 E、藥物是否具有內在活性,完全激動藥的概念是藥物： A、與受體有較強的親和力和較強的內在活性 B、與受體有較強親和力，無內在活性 C、與受體有較強的親和力和較弱的內在活性 D、與受體有較弱的親和力，無內在活性 E、以上都

20、不對,加入競爭性拮抗藥后，相應受體激動藥的量效曲線將會： A、平行右移，最大效應不變 B、平行左移，最大效應不變 C、向右移動，最大效應降低 D、向左移動，最大效應降低 E、保持不變,加入非競爭性拮抗藥后，相應受體激動藥的量效曲線將會： A、平行右移，最大效應不變 B、平行左移，最大效應不變 C、向右移動，最大效應降低 D、向左移動，最大效應降低 E、保持不變,氫氯噻嗪 100mg與氯噻嗪 1g的排鈉利尿作用大致相同